阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為進行性認知能力減退;腦內(nèi)出現(xiàn)細胞外的淀粉樣蛋白沉積,神經(jīng)細胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié),神經(jīng)元死亡和慢性炎癥反應(yīng)。本研究探討含笑內(nèi)酯（Micheliolide,MCL）改善AD認知障礙的作用及其可能的作用機制。以5×FAD轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠為研究對象,混合有MCL的飼料喂養(yǎng)3個月,觀察MCL對AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力減退的保護作用和對小鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)的抑制作用。新物體識別實驗表明MCL能提高小鼠探索新事物時間百分比和頻數(shù)百分比;水迷宮實驗表明MCL能縮短定位航行階段小鼠的逃避潛伏期,增加空間探索階段小鼠在目標象限的停留時間和穿越平臺頻率;Thio-S染色表明,MCL能明顯減少小鼠海馬DG、CA1區(qū)和皮質(zhì)區(qū)Aβ斑塊數(shù)量和斑塊面積;免疫組化結(jié)果表明,MCL能明顯減少小鼠海馬DG、CA1區(qū)和皮質(zhì)區(qū)Iba1⁺小膠質(zhì)細胞的數(shù)量,且能抑制小膠質(zhì)細胞的異常活化和聚集;MCL也能減少小鼠腦內(nèi)GFAP⁺星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量和抑制星形膠質(zhì)細胞的活化。炎癥因子檢測表明,MC... 

【文章來源】：上海中醫(yī)藥大學(xué)上海市

【文章頁數(shù)】：104 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

AD的發(fā)病機制假說

上海中醫(yī)藥大學(xué)博士論文10展主要取決于是疾病發(fā)生的早期還是中晚期[20]。通過原位組織免疫雜交等技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)在AD患者和模型小鼠腦組織內(nèi)，過渡活化、聚集成簇的小膠質(zhì)細胞與老年斑共定位非常明顯，表明小膠質(zhì)細胞聚集在Aβ斑塊周圍，是嘗試通過吞噬清除Aβ斑塊等損傷相關(guān)信號來維持腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定的[21]。但中晚期AD患者和模型小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊明顯比早期時增多，表明小膠質(zhì)細胞在逐漸喪失吞噬和降解Aβ斑塊的能力[22]；中晚期AD患者和模型小鼠腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元進一步死亡減少，表明異常激活的小膠質(zhì)細胞因釋放的諸多炎癥因子和自由基，加重了神經(jīng)炎癥反應(yīng)的強度，促進了神經(jīng)元的凋亡，反而成了促進AD進展的重要因素[23]。圖3小膠質(zhì)細胞在AD炎癥發(fā)病機制中的作用（引自WangWY,etal.AnnTranslMed，2015，3(10)：136）六、其它炎癥參與成分在AD發(fā)病中作用在生理條件下，星形膠質(zhì)細胞在腦中發(fā)揮促進代謝，清除蛋白，循環(huán)遞質(zhì)，增強突觸可塑性等許多種功能。研究發(fā)現(xiàn)在中晚期AD患者和模型小鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞也是生成增多和異常激活。但在AD病程不同階段，星形膠質(zhì)細胞增生

上海中醫(yī)藥大學(xué)博士論文14達差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義；用Western-blot檢測各組小膠質(zhì)細胞內(nèi)NF-κB與PI3K/AKT炎癥信號通路激活程度差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義。十二、本研究工作假說MCL通過抑制NF-κB與PI3K/AKT炎癥信號通路的活化，抑制了炎癥細胞的活化和炎癥因子的分泌，抑制腦內(nèi)外炎癥反應(yīng)的強度，減輕了炎癥對神經(jīng)元的損傷，改善了小鼠的認知障礙。圖4本研究工作假說十三、本研究的意義隨著人口老齡化步伐的加快，AD已成為危害人類健康的重要危險因素。目前針對各種致病機制模型研發(fā)的藥物只能暫時延緩中輕度AD患者的癥狀，且長期使用會出現(xiàn)嚴重的副作用，限制了其在臨床的使用。而中藥具有作用多靶點、長期服用副作用少等特點，很有可能從中挖掘出防治AD的良藥。雖然目前發(fā)現(xiàn)很多具有抗炎作用的中藥，但因不能通過血腦屏障，限制它們在AD治療方面的應(yīng)用。MCL是從天然植物中提取的具有抗炎作用的萜類化合物，且能通過血腦屏障，如能明確其改善AD認知障礙的作用及其確切的作用機制，將為明確中藥防治AD的作用機制奠定理論基礎(chǔ)，為中藥防治AD的臨床應(yīng)用提供確切的理論依據(jù)。

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3351932