艾滋病（AIDS）主要是由人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染引起的嚴(yán)重危害人類健康的重大傳染病之一。將針對病毒生命周期不同階段的三種及以上抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用的“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法”（HAART）的應(yīng)用大大降低了艾滋病的發(fā)病率和死亡率,然而,由于不能將艾滋病毒徹底從患者體內(nèi)清除,患者需要長期甚至終生服藥,這就帶來了嚴(yán)重的毒副作用和耐藥性等一系列問題,迫使人們不斷研發(fā)新型的抗艾滋病藥物來拓展其臨床治療方案。逆轉(zhuǎn)錄酶（Reversetranscriptase,RT）將病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA,在HIV-1的復(fù)制周期中發(fā)揮著不可或缺的重要作用,目前已經(jīng)成為抗艾滋病藥物研發(fā)的優(yōu)選靶點(diǎn)之一。根據(jù)其結(jié)構(gòu)功能的不同,RT可以分為聚合酶結(jié)構(gòu)域和RNase H結(jié)構(gòu)域兩個(gè)部分。目前經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑均作用于聚合酶活性位點(diǎn),可分為核苷/核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Nucleos（t）ide reverse transcriptase inhibitors,N（t）RTIs）和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibit... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

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圖１－１．全球ＨＩＶ感染者最新流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)??（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｈｉｖ／ｄａｔａ／ｅｎ／）??１５??

ＨＩＶ－２兩種類型。兩種亞型的粒子形態(tài)完全相同，但由于二者基因組堿??基序列存在明顯差異，因此它們的逆轉(zhuǎn)錄酶和包裹的蛋白結(jié)構(gòu)完全不同。相對于??ＨＩＶ－２型，ＨＩＶ－１型具有更強(qiáng)的感染能力和致死率，是導(dǎo)致艾滋病的主要元兇，??并且感染ＨＩＶ－１后有超過９０％的患者會在１０－１２年內(nèi)發(fā)病成為艾滋病患者。而??ＨＩＶ－２只在流行范圍較為局限，且其感染往往不表現(xiàn)出相關(guān)的病癥。因此目前艾??滋病藥物的研宄主要集中于ＨＩＶ－１。??成熟的ＨＩＶ－１病毒顆粒為直徑１００－１２０?ｎｍ的２０面體（圖１－２）。病毒最外層??包最著由宿主細(xì)胞的類脂包膜和鍵嵌其中的病毒跨膜蛋白ｇｐ４１及表面糖蛋白??ｇｐｌ２０組成的脂層雙膜。緊貼脂質(zhì)內(nèi)膜的是蛋白ｐｌ７形成的球形基質(zhì)（Ｍａｔｒｉｘ），??以及蛋白ｐ２４形成的半錐形衣殼（Ｃａｐｓｉｄ）。衣殼中包裹著病毒的最為重要的部??分，主要由病毒核心結(jié)構(gòu)蛋白、病毒ＲＮＡ和繁殖所需的酶蛋白、如逆轉(zhuǎn)錄酶??（Ｒｅｖｅｒｓｅ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ＲＴ）、整合酶（Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ，?ＩＮ）、蛋白酶（Ｐｒｏｔｅａｓｅ，ＰＲ）??以及核心殼蛋白（Ｎｕｃｌｅｏｃａｐｉｓｄ，ＮＣ）等部分組成［４］。??Ｅｎｖｅｌｏｐｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ＾?Ｍａｔｒｉｘ?Ｐｒｏｔｅｉｎ??認(rèn)?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｓｅ??一??，ｎｔｅ９ｒａｓｅ??圖１－２．?ＨＩＶ－１病毒生物結(jié)構(gòu)示意圖［５］??ＨＩＶ－１病毒主要通過血液、性接觸及母嬰傳播，該病毒在人體外生存能力極??差，其繁殖過程必須借助于宿主細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境才得以完成。ＨＩＶ－１主要的感染對??象是表面帶有ＣＤ４受體的Ｔ輔助淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞，Ｈ

?＾?＼ｆ＼Ｊ??ｐｌＭ５§）?１?〇０°?Ｘｒｉ＾ｋ＾??ｖｒ＼ｘ?ｖｒｖ／??／＼ｙ＼／＼／＼ｘ＼／＼／＼／ｖ／?／???ｌ（ＡＰ〇ＢＥＣ３Ｇ）——｜?Ｒｅｖｅｒｓｅ?，??ＮＲＴＩｓ?／?ＲＮＡ?ｅｘｐｏｒｔ??—｜?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?Ｎｕｃｌｅｕｓ?＞?Ｊ??＾ＳｏＲｃｕ?Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?＼ｒ＼／＾ｙ＼ｙ??ＰＩ＜：４＾Ｓ＾＿?丨．ｉｎ〒ｒｓｌ?ｖＸｙ＾??ｌｎ，ｅ９ｒａｔ，ｏｎ?５＇ＱＲ?３＇ＩＩＲ??圖１－３．?ＨＩＶ－１的復(fù)制周期⑴??１？病毒的吸附（Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）??ＨＩＶ－１通過其表面的蛋白ｇｐｌ２０特異性識別宿主細(xì)胞表面的ＣＤ４受；體從而??靠近靶細(xì)胞，同時(shí)ｇｐｌ２０結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，暴露出輔助受體結(jié)合位點(diǎn)。??２．病毒外膜與宿主細(xì)胞膜的融合（Ｆｕｓｉｏｎ）??結(jié)合位點(diǎn)暴露的ｇｐ４１／ｇｐｌ２０復(fù)合物與輔助受體（細(xì)胞趨化因子受體）ＣＣＲ５??或ＣＸＣＲ４結(jié)合使病毒和靶細(xì)胞進(jìn)一步靠近。該過程引起Ｅｎｖ復(fù)合物構(gòu)象的巨大??改變，導(dǎo)致ｇｐｌ２０與ｇｐ４１解離，釋放出亞穩(wěn)態(tài)的ｇｐ４１，亞穩(wěn)態(tài)的ｇｐ４１首先通??過其Ｎ端暴露的融合肽插入到靶細(xì)胞膜中，其Ｃ端通過跨膜區(qū)嵌入病毒膜中，??形成伸展的融合前發(fā)卡結(jié)構(gòu)，將病毒和靶細(xì)胞膜連接起來，融合后的病毒－細(xì)胞??膜形成融合孔并進(jìn)一步擴(kuò)大，將ＨＩＶ－１遺傳物質(zhì)導(dǎo)入靶細(xì)胞中。??３．逆轉(zhuǎn)錄（Ｒｅｖｅｒｓｅ?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）??病毒在進(jìn)入宿主細(xì)胞后，首先脫掉其表面的核衣殼，釋放自身的遺傳物質(zhì)進(jìn)??入宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。隨后逆轉(zhuǎn)錄酶以此ＲＮＡ為模版反轉(zhuǎn)錄形成病毒的前??ＤＮＡ，即ｃＤＮ

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Structural and mutational analysis of the interaction between the Middle-East respiratory syndrome coronavirus （MERS-CoV） papain-like protease and human ubiquitin[J]. Jian Lei,Rolf Hilgenfeld.  Virologica Sinica. 2016(04)
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[3]HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶雙靶點(diǎn)抑制劑研究進(jìn)展[J]. 劉鴻,展鵬,劉新泳.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2013(04)



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