代謝綜合征（MetS）是以中心性肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓等多重心血管危險因素聚集的復(fù)雜病理狀態(tài),主要臨床后果為心腦血管疾病和2型糖尿病,已被全球認(rèn)同為一個影響人類健康的重大衛(wèi)生問題。目前認(rèn)為,胰島素抵抗是MetS的共同病理生理基礎(chǔ),中心性肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素,但其確切發(fā)病機制尚不清楚,當(dāng)前仍然沒有特異性治療MetS的方法。中藥具有多有機化合物、多作用通路和多靶標(biāo)協(xié)同作用等特點,在防治復(fù)雜疾病方面具有獨特的優(yōu)勢,有望成為防治MetS的重要策略。經(jīng)典名方溫膽湯（WDD）臨床應(yīng)用于多系統(tǒng)復(fù)雜性疾病,比如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化道疾病、高血壓、糖尿病、肥胖等MetS相關(guān)疾病,其臨床療效顯著。但是,目前WDD抗MetS藥效有機成分及作用機制尚不清楚,其在體內(nèi)的多有機化學(xué)成分-多靶標(biāo)-多生物通路的整體藥理作用特征未得到揭示。鑒于目前仍然沒有一種完全解析中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制的研究方法,本論文綜合運用化學(xué)信息學(xué)和代謝組學(xué)等多學(xué)科交叉方法,從化學(xué)信息、動物、細胞、蛋白質(zhì)、代謝小分子等多層次、多角度地揭示中藥復(fù)方WDD抗MetS的藥效有機成分和作用機制,為臨床藥物選擇和療效評價提供... 

【文章來源】：福建師范大學(xué)福建省

【文章頁數(shù)】：179 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
abstract
緒論
    1.代謝綜合征研究進展
        1.1 代謝綜合征分子機制研究進展
        1.2 代謝綜合征防治
    2.中藥治療代謝綜合征研究現(xiàn)狀
    3.化學(xué)信息學(xué)方法在中藥研究中的應(yīng)用進展
        3.1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法在中藥研究中的應(yīng)用進展
        3.2 定量構(gòu)效關(guān)系方法在中藥研究中的應(yīng)用進展
    4.代謝組學(xué)方法在中藥研究中的應(yīng)用進展
    5.課題研究的目的和意義
    6.課題研究的主要內(nèi)容
第一章 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的WDD抗 MetS藥效有機成分及作用機制研究
    第一節(jié) 引言
    第二節(jié) 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法
        2.1 數(shù)據(jù)收集
        2.2 類藥性評價
        2.3 靶標(biāo)蛋白預(yù)測
        2.4 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析
    第三節(jié) 實驗材料與方法
        3.1 WDD有機化合物收集和結(jié)構(gòu)優(yōu)化
        3.2 化學(xué)空間分析和類藥性質(zhì)計算
        3.3 WDD靶標(biāo)識別和活性化合物篩選
        3.4 WDD相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
    第四節(jié) 實驗結(jié)果與討論
        4.1 WDD中有機化合物的化學(xué)多樣性和類藥性質(zhì)分析
        4.2 WDD中活性化合物和作用靶標(biāo)篩選
        4.3 WDD抗 MetS作用的潛在生物通路分析
    第五節(jié) 本章小結(jié)
第二章 基于UHPLC-Q Exactive Orbitrap/MS技術(shù)的WDD活性有機化學(xué)成分定性鑒別研究
    第一節(jié) 引言
    第二節(jié) 實驗材料與方法
        2.1 主要儀器
        2.2 主要藥品與試劑
        2.3 WDD的制備
        2.4 上機樣品處理
        2.5 液相色譜條件
        2.6 質(zhì)譜條件
        2.7 WDD中水溶性和腸吸收性比較好化合物數(shù)據(jù)庫構(gòu)建
        2.8 數(shù)據(jù)處理
    第三節(jié) 實驗結(jié)果與討論
        3.1 WDD中水溶性和腸吸收性比較好化合物數(shù)據(jù)庫構(gòu)建
        3.2 UHPLC-Q Exactive Orbitrap/MS定性分析結(jié)果
        3.3 討論
    第四節(jié) 本章小結(jié)
第三章 WDD抗 MetS大鼠藥效作用機制實驗研究
    第一節(jié) 引言
    第二節(jié) 實驗材料與方法
        2.1 主要試劑
        2.2 主要試劑配制
        2.3 主要儀器
        2.4 實驗藥物準(zhǔn)備
        2.5 動物分組及給藥
        2.6 實驗標(biāo)本采集
        2.7 實驗指標(biāo)項目及測定方法
        2.8 圖像采集分析方法
        2.9 統(tǒng)計方法
    第三節(jié) 實驗結(jié)果與討論
        3.1 MetS大鼠造模數(shù)據(jù)分析
        3.2 WDD對 Met S大鼠生化指標(biāo)的影響
        3.3 WDD對 MetS大鼠肝組織PPARγ表達水平的影響
        3.4 WDD對 MetS大鼠肝組織PPARβ表達水平的影響
        3.5 WDD對 MetS大鼠肝組織LXRβ表達水平的影響
        3.6 討論
    第四節(jié) 本章小結(jié)
第四章 WDD抗 MetS上調(diào)HDL-C表達水平的藥效有機成分及作用機制研究
    第一節(jié) 引言
    第二節(jié) QSAR研究方法
        2.1 數(shù)據(jù)收集
        2.2 分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化和描述符計算
        2.3 數(shù)據(jù)集劃分
        2.4 模型建立方法
        2.5 模型評價
        2.6 模型驗證
    第三節(jié) 實驗材料與方法
        3.1 主要試劑
        3.2 主要儀器
        3.3 血清HDL-C表達檢測
        3.4 血清ABCA1 表達檢測
        3.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析
        3.6 ABCA1 表達上調(diào)劑QSAR分類模型構(gòu)建
        3.7 分子對接
        3.8 WDD活性化合物的液相色譜質(zhì)譜分析
    第四節(jié) 實驗結(jié)果與討論
        4.1 血清HDL-C和 ABCA1 檢測結(jié)果
        4.2 數(shù)據(jù)集劃分
        4.3 線性判別分類QSAR模型結(jié)果
        4.4 分子描述符解釋
        4.5 支持向量機QSAR模型結(jié)果
        4.6 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSAR模型結(jié)果
        4.7 QSAR模型篩選WDD中上調(diào)ABCA1 表達的活性化合物
        4.8 WDD中活性化合物上調(diào)ABCA1 表達的作用機制
        4.9 WDD中上調(diào)ABCA1 表達有機化合物結(jié)構(gòu)的定性鑒別
    第五節(jié) 本章小結(jié)
第五章 基于GC-TOF/MS代謝組學(xué)組合方法的WDD抗 MetS藥效有機成分及作用機制研究
    第一節(jié) 引言
    第二節(jié) 代謝組學(xué)方法
        2.1 樣本采集及預(yù)處理
        2.2 代謝組學(xué)檢測技術(shù)
        2.3 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析
        2.4 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析
        2.5 特征代謝物篩選及生物通路分析
    第三節(jié) 實驗材料和方法
        3.1 主要試劑
        3.2 主要儀器
        3.3 血清樣本收集
        3.4 GC-TOF/MS檢測分析
        3.5 GC-TOF/MS數(shù)據(jù)分析
        3.6 KEGG通路分析
        3.7 WDD抗 MetS代謝網(wǎng)絡(luò)機制的藥效有機成分分析
    第四節(jié) 實驗結(jié)果與討論
        4.1 大鼠血清樣本代謝物的鑒定
        4.2 降維統(tǒng)計分析
        4.3 組間差異代謝物的篩選和鑒定
        4.4 受影響代謝通路分析
        4.5 分子對接實驗結(jié)果
        4.6 WDD中作用多代謝酶有機化合物結(jié)構(gòu)的定性鑒別
        4.7 討論
    第五節(jié) 本章小結(jié)
第六章 結(jié)論
附錄
參考文獻
攻讀學(xué)位期間承擔(dān)的科研任務(wù)與主要成果
致謝
個人簡歷



本文編號：3207203