炎癥是機(jī)體生物組織受到感染或損傷等刺激時發(fā)生以防御反應(yīng)為主的病理過程。慢性炎癥與自身免疫性疾病、過敏性疾病和腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)。近年來,研究表明白介素-17（IL-17）細(xì)胞因子家族在宿主防御和免疫應(yīng)答中起著重要作用。該家族包含六個成員（IL-17A到IL-17F）。其中,IL-17A和IL-17F是該家族中氨基酸序列同源性最高、目前研究最多的兩個成員,主要由Th17細(xì)胞分泌,參與調(diào)控炎癥和自身免疫性疾病;IL-17E（也叫IL-25）促進(jìn)Th2免疫應(yīng)答,介導(dǎo)過敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。而IL-17B、IL-17C、IL-17D在免疫系統(tǒng)中的功能和作用機(jī)制目前仍未研究清楚。本課題以ConA誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎和DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎為小鼠模型,利用Il17c基因敲除小鼠和Il17d基因敲除小鼠,分別研究IL-17C和IL-17D的表達(dá)在自身免疫性肝炎和結(jié)腸炎中的作用。首先我們的研究揭示了IL-17C/IL-17RE信號通路在調(diào)控自身免疫性肝炎發(fā)展中的重要功能。IL-17C的表達(dá)在自身免疫性肝炎患者和小鼠模型中的表達(dá)顯著性增加;IL-17C及其受體IL-17RE缺失的小鼠肝損傷程度顯著減輕;機(jī)制... 

【文章來源】：清華大學(xué)北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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自身免疫性肝炎的免疫機(jī)制(Webbetal.,2018)

第1章前言 1117A產(chǎn)生抗胞外菌免疫應(yīng)答(Coxetal.,2012;Moriwakietal.,2014)。 圖1.2 固有淋巴樣細(xì)胞的發(fā)育(Hams et al., 2015) 固有淋巴樣細(xì)胞（ILC）從胎肝或骨髓中淋巴樣祖細(xì)胞（CLP）發(fā)育而來。首先，受到轉(zhuǎn)錄因子Id2、PLZF、NFIL3、Tox的調(diào)控，CLP發(fā)育成ILC的前體細(xì)胞（ILCP）；其次，受到T-bet，GATA3和RORα，RORγt和Ahr的調(diào)控，ILCP分別分化為ILC1，ILC2，ILC3。ILC細(xì)胞的成熟和活化受到不同細(xì)胞因子的影響，如ILC1需要IL-12，IL-18；ILC2需要IL-25，IL-33，TSLP；ILC3需要IL-23，IL-1β。在正常腸道組織和炎癥性腸組織中，RORγt依賴性的ILC3是表達(dá)IL-22的主要細(xì)胞類型(Sanosetal.,2009;Sawaetal.,2011;SpitsandDiSanto,2011;Tumanovetal.,2011;Vivieretal.,2009)，這群分泌IL-22的固有淋巴樣細(xì)胞又叫ILC22細(xì)胞，該細(xì)胞的發(fā)育分化依賴于RORγt和AHR（一種芳香烴化合物的胞質(zhì)感受器）(Leeetal.,2012)。已有大量數(shù)據(jù)顯示在C.rodentium感染誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，ILC3通過分泌IL-22促進(jìn)腸上皮損傷修復(fù)、維持腸黏膜屏障的完整性(Longmanetal.,2014;Rankinetal.,2016;Songetal.,2015a)；Ahr-/-小鼠由于IL-22的表達(dá)缺陷因而不能防御C.rodentium感染(Kissetal.,2011;Qiuetal.,2012)。與此一致，在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸模型中，表達(dá)IL-22的ILC3細(xì)胞對于減輕腸道炎癥損傷和維持腸道穩(wěn)態(tài)也至關(guān)重要(Giacominetal.,2015;Sawaetal.,2011)。IL-22在Th17細(xì)胞中的表達(dá)受到

第1章前言 14 圖1.3 IL-17細(xì)胞因子及其受體家族(Iwakura et al., 2011) IL-17細(xì)胞因子家族包括六個成員（從IL-17A到IL-17F），IL-17受體家族包括五個成員（從IL-17RA到IL-17RE）。IL-17A和IL-17F的同二聚體或異二聚體與IL-17RA-IL-17RC的異二聚體結(jié)合后，接頭蛋白Act1聚集到受體的SEFIR結(jié)構(gòu)域并與TRAF6相互作用介導(dǎo)激活NF-kB，MAPK-AP-1，C/EBP信號通路。在IL-17R的下游，TRAF3也可以與Act1相互作用介導(dǎo)信號通路活化的負(fù)調(diào)控。與IL-17RA-IL-17RC信號通路類似，IL-17E（IL-25）與IL-17RA-IL-17RB的異二聚體結(jié)合后也能通過招募接頭蛋白Act1和TRAF6激活NF-kB，MAPK-AP-1，C/EBP信號通路；IL-17RB還包含胞內(nèi)TRAF6結(jié)合基序，以Act1非依賴的方式激活NF-kB信號。IL-17B和IL-17C分別結(jié)合于IL-17RB和IL-17RE。目前IL-17D的受體和IL-17RD的配體還是未知。 1.4.3IL-17家族細(xì)胞因子的生物學(xué)功能1.4.3.1IL-17A和IL-17F蛋白及其功能IL-17A（也叫IL-17）作為IL-17細(xì)胞因子家族的創(chuàng)始成員，主要由Th17細(xì)胞分泌。1986年，Mosmann、coffman及相關(guān)研究組成員發(fā)現(xiàn)輔助性T細(xì)胞的兩個亞群－Th1和Th2(Mosmannetal.,1986)。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ，負(fù)責(zé)抗胞內(nèi)菌的感染；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13，負(fù)責(zé)抗胞外菌的感染和參與過敏反應(yīng)免疫應(yīng)答(Dong,2008)。長達(dá)二十年的時間里，輔助性T細(xì)胞的“二分法”一直為大家所公認(rèn)。2005年，我們實(shí)驗(yàn)室和其他研究組分別獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞的新亞群(Harringtonetal.,2005;Parketal.,2005)，這可謂是T細(xì)胞免疫史上的大事。Th17細(xì)胞主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(McGeachyandCua,

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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