本文關(guān)鍵詞：高尿酸血癥、2型糖尿病及糖尿病微血管病變的群體遺傳學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:血尿酸(serum uric acid,SUA)水平與高血壓、糖尿病、胰島素抵抗等密切相關(guān),但高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是否為這些疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素尚不明確。在腎小管上皮存在糖與UA的逆向偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)子,提示血尿酸水平可能與血糖相關(guān),但在糖尿病人群中持續(xù)的高血糖狀態(tài)與血尿酸水平二者之間的關(guān)系尚有待闡明。本研究通過(guò)對(duì)血尿酸與高血壓患病的前瞻性隊(duì)列研究,揭示血尿酸與高血壓的關(guān)系。在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群中研究血尿酸與血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,GHbA1c)的關(guān)系,并對(duì)糖-尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)與血尿酸水平進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。糖尿病(diabetes mellitus,DM)的發(fā)病在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì),最新的研究結(jié)果顯示中國(guó)成年人的糖尿病患病率為11.6%,它的發(fā)生與發(fā)展是多種基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果,揭示DM的群體遺傳學(xué)背景對(duì)認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制有重要意義。在本研究中,我們對(duì)候選基因的SNPs與2型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,以期發(fā)現(xiàn)與漢族人群T2DM相關(guān)的基因。糖尿病微血管病變(microvascular complications of diabetes,MVCD)是糖尿病患者致死和致殘的主要原因,主要包括糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR),DN是導(dǎo)致糖尿病患者慢性腎功能衰竭和終末期腎病的重要因素,DN的發(fā)生有很強(qiáng)的家族聚集性。DR是導(dǎo)致成年人失明的主要原因,但也存在DM病程較長(zhǎng),血糖控制較差的患者,并沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的DR,遺傳因素在DR的發(fā)生發(fā)展中同樣起著重要的作用。我們對(duì)候選基因的SNPs與MVCD進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,以期發(fā)現(xiàn)與漢族人群MVCD相關(guān)的基因。方法:對(duì)尿酸與高血壓關(guān)系的研究:選取具有6年隨訪資料的體檢隊(duì)列7032人,按照尿酸的四分位數(shù)分為四組,第一組為P25(293μmol/L),第二組為P25~(293μmol/L~),第三組為P50~(346μmol/L~),第四組為≥P75(≥405μmol/L)。采用Cox回歸進(jìn)行尿酸對(duì)高血壓致病的危險(xiǎn)因素分析,采用Kaplan-Meier生存曲線分析尿酸不同四分位數(shù)間高血壓累積患病率的變化。選取久居天津、彼此之間無(wú)血緣關(guān)系的漢族t2dm患者2250名,選取2011年體檢人群4220人按照空腹血糖值分組,分為血糖異常組(6.1mmol/l)及血糖正常組(≤6.1mmol/l)。分別在t2dm人群、體檢人群血糖正常組和血糖異常組中分析尿酸與血糖、ghba1c等指標(biāo)的相關(guān)性。在t2dm人群中對(duì)糖-尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子基因的snp與血尿酸水平進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。候選基因與t2dm采用病例-對(duì)照的二分變量關(guān)聯(lián)分析:以2250例t2dm患者為病例組,以918名血糖正常體檢人群作為對(duì)照組(年齡57歲),對(duì)27個(gè)候選基因的33個(gè)snp位點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。候選基因與mvcd的病例-對(duì)照二分變量關(guān)聯(lián)分析:在2250例t2dm患者中,我們將病例分為四組,包括dn組836例、dr組504例、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferativediabeticretinopathy,pdr)組106例和mvcd組1116例(包括dn、dr、pdr)。選取兩組對(duì)照人群,首先以病程大于10年、非dn、dr糖尿病患者(266例)為對(duì)照組,其次選擇所有非mvcd個(gè)體為對(duì)照組,即以t2dm人群中病程大于10年,非dn非dr患者(266例)及918名正常體檢人群作為對(duì)照組,分別對(duì)27個(gè)候選基因的33個(gè)snp位點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果:參加體檢隊(duì)列人群2006~2011年共7032人,其中,男性占75.7%,女性占24.3%。高血壓發(fā)病影響因素的cox回歸分析結(jié)果顯示以第一組(293μmol/l)作為基線比較,其余三組(293μmol/l~,346μmol/l~,≥405μmol/l)與第一組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,or值分別為1.200(1.086~1.328),1.354(1.224~1.498)和1.526(1.373~1.695)。尿酸不同分組(四分位數(shù))高血壓累積患病率的kaplan-meier生存曲線分析結(jié)果顯示,隨著血尿酸水平的升高,高血壓的累積患病率越高,四組之間比較差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p均小于0.05),提示血尿酸為高血壓發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。T2dm患者2250人,其中男性占54.1%,女性占45.9%,t2dm患者中hua的患病率為17.25%,其中男性為14.82%,女性為20.06%。t2dm人群中血尿酸與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果顯示,血尿酸與ghba1c和ogtt實(shí)驗(yàn)兩小時(shí)血糖呈負(fù)相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為-0.109和-0.178;在體檢人群中血糖正常組(≤6.1mmol/l)血尿酸與ghba1c及空腹血糖呈正相關(guān),而在血糖異常組(6.1mmol/l)中,尿酸與ghba1c和空腹血糖呈負(fù)相關(guān)。t2dm人群中多因素非條件logistic回歸分析結(jié)果顯示ghba1c與高尿酸血癥為負(fù)相關(guān)(p=0.007,or=0.872,95%ci:0.790~0.963)。兩個(gè)糖-尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子基因abcg2和slc2a9均顯示與血尿酸水平的顯著關(guān)聯(lián):slc2a9基因的rs7660895位點(diǎn)和rs1014290位點(diǎn)、abcg2基因的rs2231142位點(diǎn)與血尿酸水平相關(guān)。其中,rs7660895位點(diǎn)的aa基因型和rs1014290位點(diǎn)的cc基因型,以及rs2231142位點(diǎn)的cc基因型具有較低的尿酸水平。我們以2250例t2dm患者和918例血糖正常對(duì)照,針對(duì)t2dm進(jìn)行病例-對(duì)照的候選基因關(guān)聯(lián)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn):tox基因的rs1526167位點(diǎn)(p=2.85×10-9,or=1.440,95%ci:1.276~1.624)、cdkn2a/b基因的rs10811661位點(diǎn)(p=4.09×10-7,or=1.364,95%ci:1.209~1.538)與t2dm存在顯著關(guān)聯(lián)。在2250例t2dm患者中,我們以dn、dr、pdr、mvcd為病例組,以病程超過(guò)10年,無(wú)dn無(wú)dr的t2dm患者(266例)作為對(duì)照,以排除t2dm對(duì)結(jié)果的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)tox和cdkn2a/b基因多態(tài)性與dn、dr、pdr、mvcd存在關(guān)聯(lián)。t2dm人群中病程大于10年,非dn非dr患者(266例)及918名正常體檢人群作為對(duì)照組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)tox和cdkn2a/b基因多態(tài)性與dn、dr、pdr、mvcd存在關(guān)聯(lián)。另外,igf2bp2、smad3、esr1、cdkal1、slc2a9、和slc30a8的基因多態(tài)性也與mvcd患病狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)(p值均小于0.05)。結(jié)論:血尿酸與高血壓的發(fā)病密切相關(guān),是高血壓發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。在t2dm人群和血糖升高的體檢人群中,血尿酸與糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān),而在血糖正常人群中,血尿酸與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)。提示在持續(xù)高血糖的環(huán)境下,機(jī)體可能通過(guò)血尿酸和糖的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)調(diào)節(jié)血尿酸的水平,以維持血糖的穩(wěn)定。基因關(guān)聯(lián)分析也發(fā)現(xiàn)了糖-尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子abcg2基因和slc2a9基因多態(tài)性與血尿酸水平存在關(guān)聯(lián)。我們?cè)谥袊?guó)漢族人群中發(fā)現(xiàn)tox基因多態(tài)性與t2dm的基因組水平顯著關(guān)聯(lián)(p5x10-8),并發(fā)現(xiàn)cdkn2a/b基因與t2dm存在關(guān)聯(lián)。我們發(fā)現(xiàn)tox、cdkn2a/b基因多態(tài)性與mvcd患病存在關(guān)聯(lián),在排除t2dm的遺傳學(xué)背景之后,tox、cdkn2a/b等基因的多態(tài)性仍與mvcd相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：2型糖尿病 高尿酸血癥 高血壓 遺傳學(xué) 糖尿病微血管病變 單核苷酸多態(tài)性 關(guān)聯(lián)分析
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.2
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-14
• 縮略語(yǔ)14-16
• 前言16-19
• 研究現(xiàn)狀、成果16-18
• 研究目的、方法18-19
• 一、高尿酸血癥的流行病學(xué)及遺傳學(xué)研究19-44
• 1.1 對(duì)象和方法19-21
• 1.1.1 研究對(duì)象19
• 1.1.2 臨床指標(biāo)19-20
• 1.1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)20
• 1.1.4 主要實(shí)驗(yàn)試劑與儀器20
• 1.1.5 HUA候選基因及SNP位點(diǎn)的選擇20-21
• 1.1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析21
• 1.2 結(jié)果21-36
• 1.2.1 體檢隊(duì)列一般情況21-23
• 1.2.2 體檢隊(duì)列高血壓患病影響因素Cox回歸分析23-24
• 1.2.3 尿酸不同四分位數(shù)間高血壓累積患病率Kaplan-Meier生存曲線比較24-25
• 1.2.4 T2DM人群不同血尿酸水平臨床指標(biāo)分布情況25-27
• 1.2.5 體檢人群不同血尿酸水平臨床指標(biāo)分布情況27-30
• 1.2.6 血尿酸與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析30-33
• 1.2.7 高尿酸血癥的Logistic影響因素回歸分析33-34
• 1.2.8 T2DM患者血尿酸基因關(guān)聯(lián)分析結(jié)果34-36
• 1.3 討論36-43
• 1.3.1 高尿酸血癥的流行情況36-37
• 1.3.2 血尿酸與高血壓的關(guān)系37-38
• 1.3.3 血尿酸與空腹血糖及糖化血紅蛋白的關(guān)系38-39
• 1.3.4 血尿酸與血脂、胰島素抵抗等指標(biāo)的關(guān)系39
• 1.3.5 血尿酸與SLC2A9和ABCG2基因的相關(guān)性39-43
• 1.4 小結(jié)43-44
• 二、2 型糖尿病及糖尿病微血管病變的遺傳學(xué)研究44-69
• 2.1 對(duì)象和方法44-47
• 2.1.1 研究對(duì)象44
• 2.1.2 臨床指標(biāo)44
• 2.1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)44-45
• 2.1.4 DNA樣本收集及基因分型45
• 2.1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析45-47
• 2.2 結(jié)果47-60
• 2.2.1 一般情況47-49
• 2.2.2 候選基因與2型糖尿病關(guān)聯(lián)分析49-51
• 2.2.3 候選基因與MVCD二分變量關(guān)聯(lián)分析51-57
• 2.2.4 候選基因二分變量交互作用分析57-60
• 2.3 討論60-68
• 2.3.1 候選基因與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)60-61
• 2.3.2 候選基因與MVCD的關(guān)聯(lián)61-68
• 2.4 小結(jié)68-69
• 全文結(jié)論69-70
• 論文創(chuàng)新點(diǎn)70-71
• 參考文獻(xiàn)71-89
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明89-91
• 綜述 高尿酸血癥的流行現(xiàn)狀及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展91-114
• 綜述參考文獻(xiàn)100-114
• 致謝114

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：292802