本文關鍵詞：酪氨酸激酶受體B在冠心病中的作用及機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景冠心病(Coronary artery disease, CAD)是中老年人常見的一種心血管疾病,其發(fā)病率及死亡率高,而且呈逐年上升的趨勢,已成為威脅人類健康最嚴重的疾病之一。CAD的主要病理基礎是動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)。內皮屏障功能異常是AS的始動因素而且貫穿AS的整個發(fā)生發(fā)展過程。血管內皮細胞覆蓋在血管腔表面形成一層生理屏障,通過內皮間連接的結構嚴格控制著血液中生物大分子及血細胞的通過,但在某些生理或病理情況下通透性可以大幅度增加。一旦內皮通透性增加,隨后將發(fā)生一系列反應,如血漿內的脂質成分通過內皮間隙進入內膜,單核細胞和平滑肌細胞遷移至內膜,進一步損傷血管和促進AS斑塊的形成甚至引起斑塊破裂。研究表明內皮細胞粘附是關系內皮通透性的關鍵因素。酪氨酸激酶受體B (Tyrosine kinase receptor B, TrkB)是腦源性神經營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的高親和力受體。研究表明TrkB通路除了在神經系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,也表達于心血管系統(tǒng)。研究表明TrkB可能參與細胞粘附,將TrkB穩(wěn)定轉染工具細胞導致細胞聚集成團,而且聚集只發(fā)生在TrkB和鈣粘蛋白同時表達的條件下。內皮細胞粘附除了在血管內皮通透性的調節(jié)中發(fā)揮重要作用,在血管發(fā)育過程也發(fā)揮重要作用。敲基因鼠研究表明BDNF-TrkB通路確實影響心臟血管發(fā)育：研究發(fā)現TrkB基因敲除小鼠表現為心肌內血管明顯減少和出生后死亡；BDNF敲基因小鼠表現為內皮細胞凋亡、心肌內出血、降低的心臟收縮力和早期出生后死亡；而BDNF-TrkB過表達則導致小鼠胚胎期心肌內毛細血管的密度顯著增加。TrkB是否影響成年血管內皮通透性并參與冠心病的病理過程目前尚不清楚。本研究針對這一問題,研究TrkB與冠心病是否相關,以及其對血管內皮通透性的影響及分子機制。旨在尋找冠心病的新的分子機制,為冠心病的診斷和治療提供新思路和新靶點。研究目的：1.研究TrkB基因多態(tài)與冠心病的相關性,探討TrkB是否冠心病的新的易感基因。2.研究TrkB通路對血管內皮通透性的影響,旨在發(fā)現TrkB在內皮通透性調節(jié)中的作用及分子機制。3.闡明TrkB通路在炎性誘導的內皮高通透性中的保護作用,旨在發(fā)現保護內皮防止內皮損傷的新靶點。研究方法1.病例和對照收集不同地理區(qū)域的冠心病病例-對照志愿者2組。2.基因型分析全血基因組DNA的提取采用標準程序。基因型檢測采用實時定量PCR結合Taqman探針技術。3.雙熒光素酶報告基因分析應用基因克隆技術構建含TrkB啟動子的熒光素酶報告質粒,再經定點誘變技術產生分別含-69C和-69G的PGL3-TrkB-69C和pGL3-TrkB-69G熒光素酶報告質粒。將報告質粒轉染到HeLa細胞和人血管內皮細胞48小時后,多功能酶標儀檢測熒光素酶的熒光強度。4.人和小鼠動脈粥樣硬化斑塊內TrkB表達收集動脈粥樣硬化病人的主動脈標本。高脂喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠8周制備AS模型。制備人及小鼠含動脈粥樣硬化斑塊的主動脈冷凍切片,使用TrkB抗體并采用常規(guī)免疫熒光技術檢測TrkB在主動脈斑塊的表達定位。5.9型腺相關病毒載體構建通過化學合成多對小干擾RNA,并將其導入內皮細胞篩選出敲除效率最高的一對序列,并將其用于下調TrkB病毒的制備。采用常規(guī)基因克隆技術制備TrkB過表達質粒,再采用定點誘變技術對TrkB過表達載體的上述干擾RNA識別區(qū)進行修飾,防止外源過表達TrkB被上述干擾RNA降解。將構建好的上調及下調質粒交深圳百恩威公司包裝9型腺相關病毒。6.體內內皮通透性分析體內內皮屏障功能檢測采用伊文思藍分析。通過尾靜脈注射伊文思藍45分鐘再沖洗掉血管內殘留的染料后,分離主動脈并分析血管壁中滲漏的染料多少。7.細胞培養(yǎng)人主動脈內皮細胞培養(yǎng)于內皮細胞培養(yǎng)基；HeLa和293T細胞培養(yǎng)于DMEM加10%胎牛血清。所有細胞培養(yǎng)于37度含5%二氧化碳的培養(yǎng)箱中。8.體外旁細胞通透性分析采用transwell小室檢測FITC標記的葡聚糖通過內皮單層進入下室的數量多少。待測標本的熒光值檢測(激發(fā)波長485nm,吸收波長530nm)應用多功能酶標儀。9.跨內皮遷徙檢測采用transwell小室計數T細胞跨過內皮單層進入下室的細胞數量多少,并計算遷徙細胞的百分比。10.慢病毒載體構建采用常規(guī)基因克隆技術分別將大鼠TrkB基因和小鼠內皮鈣粘蛋白基因的cDNA全長克隆到pCCL. PGK. TetLinker. WPRE'慢病毒載體中。采用脂質體2000的方法將該質粒與ENV質粒(VSV-G),包裝質粒(pMDLg/pRRE), and pRSV-REV質粒共轉染進293T細胞中進行病毒包裝。11.定量PCR定量PCR采用SYBR green染料方法用Light Cycler 2.0 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)儀器檢測,相對定量的計算采用2-△△ACt方法。12.WB分析總蛋白提取采用常規(guī)方法�？偟鞍捉�10%SDS-PAGE電泳分離后,電轉到PVDF膜上,經奶粉封閉后,分別用Trk、內皮鈣粘蛋白、tubulin等一抗孵育4度過夜,之后用HRP標記的二抗孵育,化學發(fā)光儀進行條帶的成像。13. ChIP分析按照試劑盒說明書,從內皮細胞中提取染色質,然后用Etsl一抗進行免疫沉淀。定量PCR檢測沉淀物中鈣粘蛋白啟動子的含量。14.免疫熒光分析冷凍切片放入4%多聚甲醛中固定10分鐘。經常規(guī)一抗、二抗和DAPI染色后用熒光顯微鏡觀察。15.統(tǒng)計分析所有統(tǒng)計分析應用SPSS 15.0軟件(SPSS, Chicago, IL) 。研究結果1. TrkB-69C＞G基因多態(tài)和冠心病相關。我們在兩個獨立的不同地理區(qū)域人群中,比較了冠心病人與非冠心病人TrkB-69C＞G、IVS13+40G＞A兩個多態(tài)位點的基因型和基因頻率。結果表明：在兩組人群中TrkB-69C＞G基因多態(tài)的基因頻率和基因型頻率在冠心病及非冠心病人中均顯著不同(P0.05)。多因素logistic回歸分析結果表明,在消除性別、年齡和體重指數等混淆因素的影響后,TrkB-69C純合子患冠心病的風險顯著增加(山東組：OR值2.1,95%可信區(qū)間1.68-2.62；陜西組：OR值2.0,95%可信區(qū)間1.69-2.67)。本研究中TrkB IVS13+40G＞A多態(tài)位點未見于冠心病相關。2. TrkB -69C純合子對應降低的TrkB表達和升高的冠心病風險。我們檢測了含-69C或-69G的TrkB啟動子對下游熒光素酶基因表達的影響。結果表明,無論-69C或-69G多態(tài),TrkB啟動子都能顯著啟動下游熒光素酶的表達。重要的是,在HeLa細胞和血管內皮細胞中-69C組的熒光素酶活性顯著低于-69G組,說明-69C與-69G相比TrkB啟動子的活性顯著降低。我們的研究結果表明降低的TrkB表達可能和增加的冠心病風險相關。3. TrkB表達于人及ApoE-/-小鼠主動脈斑塊的內皮層免疫熒光檢測TrkB的表達,結果表明TrkB突出表達于野生型C57小鼠的主動脈內皮層。在ApoE敲基因小鼠早期斑塊中,TrkB也突出表達于早期斑塊的內皮層。在人主動脈粥樣硬化早期斑塊中,TrkB突出表達在主動脈內皮。4. TrkB防止ApoE敲基因鼠主動脈血管內皮泄漏首先通過尾靜脈注射9型腺相關病毒(AAV9),我們觀察到AAV9-control攜帶的Zsgreen報告基因在小鼠主動脈內皮高效表達,表明病毒高效感染主動脈內皮。隨后TrkB的敲除效率檢測表明AAV9-shTrkB導致小鼠主動脈TrkB的表達降低93%,而AAV9-TrkB過表達病毒能外源恢復內皮TrkB表達。伊文思藍分析表明內皮TrkB敲除導致ApoE敲基因鼠主動脈伊文思藍沉積增加30%,而AAV9-TrkB過表達病毒能防止這一變化。內皮鈣粘蛋白表達的檢測結果表明AAV9-shTrkB感染導致血管內皮鈣粘蛋白的表達降低,而AAV9-TrkB過表達病毒能恢復鈣粘蛋白的表達。5.內皮鈣粘蛋白是介導TrkB的內皮屏障保護作用的關鍵分子體外細胞實驗發(fā)現,TrkB敲除能顯著增加FITC標記的葡聚糖的跨內皮擴散、內皮鈣粘蛋白空隙形成和T細胞跨內皮遷徙。內皮TrkB敲除還導致鈣粘蛋白mRNA和蛋白表達顯著降低,而外源TrkB過表達能防止鈣粘蛋白降低。最重要的是TrkB敲除導致的增加的FITC-葡聚糖擴散、鈣粘蛋白空隙增大和T細胞跨內皮遷徙都能被過表達內皮鈣粘蛋白阻止。6. Ets1轉錄因子介導TrkB活化誘導的鈣粘蛋白表達首先我們檢測了TrkB信號對Ets1轉錄因子表達的影響。結果表明TrkB敲除導致顯著減少的Ets1表達,相反外源BDNF刺激引起的TrkB活化能夠誘導Ets1的表達增加。接下來我們檢測了Etsl是否介導BDNF誘導的內皮鈣粘蛋白的表達,結果表明Etsl siRNA能有效阻斷BDNF誘導的內皮鈣粘蛋白的表達。進一步的免疫熒光結果表明BDNF不僅促進Etsl的表達,而且促進其核轉位；而TrkB敲除導致降低的Etsl表達和核定位。CHIP分析表明BDNF促進Etsl與鈣粘蛋白啟動子的結合活性。7. TrkB活化能改善促動脈粥樣硬化因子誘導的內皮高通透性我們進一步研究了TrkB信號是否能保護內皮屏障完整抵抗促動脈粥樣硬化因子誘導的內皮高通透性,結果表明TrkB活化能防止TNF-α誘導的FITC-葡聚糖跨內皮擴散、內皮鈣粘蛋白空隙的形成、T細胞的跨內皮遷徙以及內皮鈣粘蛋白表達減少。而且TrkB在TNF-α誘導的內皮高通透性中的的保護作用能被Etsl小干擾RNA和內皮鈣粘蛋白小干擾RNA阻斷。研究結論1. TrkB-69C＞G基因多態(tài)和冠心病相關,TrkB-69C純合子對應降低的TrkB表達和升高的冠心病風險,提示TrkB可能是冠心病新的易感基因,并在冠心病的發(fā)病過程中起保護作用。2. TrkB突出表達在早期斑塊的內皮細胞中。3. TrkB信號通過促進Etsl介導的內皮鈣粘蛋白合成保護內皮完整。4. TrkB活化能防止促炎因子誘導的內皮高通透性。研究背景動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是冠心病等心腦血管疾病的主要病理基礎,表現為大動脈及中動脈的血管內壁出現脂質沉積,形成分散或成片的粥樣斑塊,造成動脈管腔狹窄,隨后斑塊破裂出血,可在狹窄的動脈內形成血栓,可導致心梗、缺血性腦卒中發(fā)生。因此防止AS的發(fā)生發(fā)展,對防治心腦血管疾病有重要意義。內皮功能異常是AS的始動因素而且貫穿AS的整個發(fā)生發(fā)展過程。內皮通透性增加,會導致后續(xù)發(fā)生一系列反應,如血漿內的脂質成分通過內皮間隙進入內膜,單核細胞和平滑肌細胞遷移至內膜,進一步損傷血管和促進AS斑塊的形成。酪氨酸受體B是腦源性神經營養(yǎng)因子BDNF的高親和力受體。BDNF-TrkB通路在中樞和外周神經元的生存、生長和維持中發(fā)揮重要作用。但是除了在神經系統(tǒng)中起作用以外,TrkB還在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮作用。有研究表明BDNF-TrkB通路能保護心肌防止缺血損傷。還有研究發(fā)現TrkB基因敲除小鼠表現為心肌內血管明顯減少和出生后死亡;BDNF敲基因小鼠表現為內皮細胞凋亡、心肌內出血、降低的心臟收縮力和早期出生后死亡；而BDNF-TrkB過表達則導致小鼠胚胎期心肌內毛細血管的密度顯著增加。我們的研究發(fā)現TrkB突出表達在血管內皮并維持內皮完整通過促進內皮鈣粘蛋白的表達。與我們的結果一致,Matsuda等也發(fā)現添加BDNF在人微血管內皮細胞的培養(yǎng)基中能促進內皮鈣粘蛋白的表達。內皮鈣粘蛋白在保護血管內皮完整防止動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。而內皮TrkB信號對血管動脈粥樣硬化斑塊形成的影響尚無研究結果。本研究主要探討了AS形成過程中內皮損傷是否影響TrkB的表達,以及TrkB的表達改變是否影響AS斑塊的發(fā)展及其分子機制,旨在揭示內皮TrkB在AS病理過程中的作用,為AS的防治提供新思路。研究目的：1.研究AS斑塊表面內皮TrkB的表達是否發(fā)生變化。2.研究抑制小鼠主動脈內皮TrkB的表達對AS斑塊發(fā)展的影響。3.研究TrkB對血管內皮鈣粘蛋白裂解的影響及分子機制。研究方法1.動物研究程序ApoE-/-小鼠通過尾靜脈注射不同的9型腺相關病毒顆粒并接受高脂喂養(yǎng)8周以誘導早期動脈粥樣硬化斑塊。之后取材并進行后續(xù)分析。2.油紅0染色主動脈及主動脈根的橫斷切片先用4%多聚甲醛固定,PBS浸洗后,用油紅O染色,然后顯微鏡下觀察并分析結果。3.免疫熒光分析冷凍切片用4%多聚甲醛固定,PBS浸洗后,常規(guī)封閉、一抗、二抗孵育、及DAPI染色,熒光顯微鏡下觀察分析結果。4.WB分析總蛋白提取,蛋白濃度檢測,SDS-PAGE電泳,轉膜,然后封閉,一抗二抗孵育,化學發(fā)光檢測及條帶的定量按本室常規(guī)方法。5.定量PCR總RNA提取及逆轉錄采用常規(guī)方法。定量PCR采用SYBER GREEN染料方法。相對定量的計算方法采用2-△△ACt。6.細胞培養(yǎng)主動脈內皮細胞用專門的內皮細胞培養(yǎng)基培養(yǎng)。培養(yǎng)條件37度和5%二氧化碳。7.統(tǒng)計分析所有統(tǒng)計分析均應用SPSS 15.0軟件(SPSS, Chicago, IL)。研究結果1.動脈粥樣硬化斑塊表面內皮細胞的TrkB表達是降低的。TrkB在斑塊表面內皮細胞的表達顯著下降,與野生型無動脈粥樣硬化斑塊的小鼠主動脈內皮相比,TrkB在斑塊表面內皮細胞的表達降低35%。TNF-a或氧化低密度脂蛋白刺激后,主動脈內皮細胞TrkB的表達顯著降低。2.在ApoE-/-小鼠血管內皮細胞中TrkB發(fā)揮保護血管抗動脈粥樣硬化的作用ApoE-/-小鼠通過尾靜脈注射攜帶Zsgreen報告基因的對照AAV9病毒和攜帶TrkB干擾RNA的AAV9病毒并同時高脂喂養(yǎng)8周。注射病毒后,我們觀察到熒光報告基因Zsgreen在ApoE-/-小鼠主動脈斑塊內皮層高效表達。WB分析顯示TrkB敲除導致其在ApoE-/-小鼠主動脈的表達減少達到91%。大體油紅O染色顯示TrkB敲除導致主動脈斑塊面積顯著增加,與對照組相比斑塊面積增加達到40%。主動脈根橫斷切片的油紅O染色也顯示相似的結果。3. TrkB敲除導致ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊內增加的脂質沉積、巨噬細胞浸潤和炎性反應。我們分析了主動脈根切片中油紅O染色陽性面積占斑塊總面積的比例,結果發(fā)現TrkB敲除導致斑塊內脂質含量顯著增加,與對照組相比脂質含量增加35%。免疫熒光染色顯示,TrkB敲除導致斑塊內巨噬細胞的含量也顯著上升,與對照組相比巨噬細胞的含量增加40%。TrkB敲除導致斑塊內促炎標志物,包括NF-kB, ICAM-1, VCAM-1,E-選擇素,TNF-a,和IL6的表達顯著上升。4. BDNF能夠防止TNF-a誘導的內皮鈣粘蛋白胞外域脫落通過增加內皮鈣粘蛋白與VE-PTP的結合維持內皮鈣粘蛋白的酪氨酸去磷酸化狀態(tài)。TrkB敲除導致斑塊內皮鈣粘蛋白的蛋白水平降低了79%,但是其mRNA水平卻僅降低43%。這個結果提示我們,TrkB敲除可能不僅涉及鈣粘蛋白的合成,還影響鈣粘蛋白的裂解。我們研究了BDNF-TrkB通路是否抑制鈣粘蛋白的胞外域脫落。我們發(fā)現BDNF預先孵育能顯著減少TNF-a誘導的鈣粘蛋白脫落片段的水平,而BDNF的這一作用可被TrkB干擾RNA阻止。我們研究了BDNF對鈣粘蛋白酪氨酸磷酸化的影響。結果表明BDNF能顯著減少TNF-a誘導的鈣粘蛋白酪氨酸磷酸化,而且這一作用能被TrkB干擾RNA阻斷。于是我們進一步檢測了BDNF是否促進VE-PTP與鈣粘蛋白的結合。結果表明用BDNF預先孵育TNF-a刺激的人主動脈內皮細胞能顯著增加與內皮鈣粘蛋白免疫共沉淀的VE-PTP的水平。在ApoE-/-小鼠中TrkB敲除導致主動脈內皮鈣粘蛋白酪氨酸磷酸化顯著增加,而與鈣粘蛋白免疫共沉淀的VE-PTP顯著減少。研究結論1. TrkB是內皮損傷反應因子,在動脈粥樣硬化斑塊表面內皮TrkB的表達降低。2. TrkB能保護內皮防止早期動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展通過同時促進內皮鈣粘蛋白的合成和抑制鈣粘蛋白的裂解。3. TrkB調節(jié)鈣粘蛋白裂解的機制是調節(jié)鈣粘蛋白與VE-PTP的結合和鈣粘蛋白的酪氨酸磷酸化。
【關鍵詞】：冠心病 內皮屏障功能異常 酪氨酸激酶受體B 內皮鈣粘蛋白 動脈粥樣硬化 內皮屏障功能異常 酪氨酸激酶受體B
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R541.4
【目錄】：

• 論文I 酪氨酸激酶受體B對內皮通透性的影響及其與冠私病的關系6-61
• 中文摘要Ⅰ6-12
• 英文摘要Ⅰ12-20
• 符號說明Ⅰ20-21
• 前言21-23
• 材料和方法23-31
• 結果31-34
• 討論34-36
• 創(chuàng)新點36
• 限制性36-37
• 結論37-38
• 附錄38-58
• 附表38-40
• 附圖40-58
• 參考文獻58-61
• 論文Ⅱ 酪氨酸激酶受體B活化能防止ApoE-/-敲基因小鼠早期動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)育和內皮巧粘蛋白的裂解61-97
• 中文摘要Ⅱ61-65
• 英文摘要Ⅱ65-71
• 符號說明Ⅱ71-72
• 前言72-74
• 材料和方法74-77
• 結果77-80
• 討論80-82
• 創(chuàng)新點82
• 限制性82
• 結論82-83
• 附錄83-95
• 附表83-84
• 附圖84-95
• 參考文獻95-97
• 致謝97-98
• 攻讀博士期間發(fā)表的論文98-99
• SCI論文Ⅰ99-124
• SCI論文Ⅱ124-145
• 附件145

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本文編號：289581