發(fā)布時間：2017-04-01 16:09

  本文關鍵詞：NSCLC患者血漿和腫瘤組織中VEGF和VEGFRs的表達水平和臨床意義的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近10年來,肺癌的治療模式已經從“one fits all”過渡到以分子標志為指導的靶向治療。因為血管生成在腫瘤細胞增殖、浸潤和轉移過程具有非常重要的作用,因此抗血管治療也成為臨床研究和實踐中抗腫瘤治療的策略之一。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作為血管生成網絡中最為核心的成員,通過與細胞表面的血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFRs)結合,主要是VEGFR-1和VEGFR-2,誘導內皮細胞激活,促進內皮細胞的增殖、遷移,增加血管滲透性。VEGFRs通常表達于內皮細胞表面,還可以表達于巨噬細胞、造血干細胞、神經細胞等,研究表明,腫瘤細胞也可以表達VRGF和VEGFRs,也就是說腫瘤細胞可以通過自分泌的方式,增加自身的惡性潛能。VEGFR-1與VEGF親和力很高,但是胞內段的酪氨酸激酶活性非常弱,因此促進血管生成的活性很低;與VEGFR-1相比,VEGFR-2與VEGF的親和力比較低,但是胞內段酪氨酸激酶活性非常強,因此是促進血管生成的主要受體。除了細胞表面表達的VEGFRs,在外周血中還存在著可溶性的血管內皮生長因子受體1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1,s VEGFR-1)和可溶性的血管內皮生長因子受體2(soluble vascular endothelial growth factor receptor-2,s VEGFR-2),這些可溶性受體保留有與配體結合的部分,但是缺少跨膜區(qū)和胞內段。研究表明s VEGFR-1發(fā)揮著“誘餌配體”的作用,通過結合游離的VEGF以及和膜受體形成異源二聚體的形式,減少VEGF的生物利用度,使能和細胞膜表面的VEGFRs結合從而誘發(fā)下游生物學效應的VEGF減少,從而具有抑制血管生成的作用。s VEGFR-1作為內源性的有利的VEGF的拮抗劑,在子癇的發(fā)病機制中研究較深入,但在腫瘤內關注尚不多,在NSCLC中,目前沒有關于s VEGFR-1與預后的報道。s VEGFR-2在抑制血管生成方面的作用目前尚不明確,部分體內外實驗中證實了其抗腫瘤效果,但更多關于s VEGFR-2的研究是在抗血管藥物的臨床研究中,有研究發(fā)現(xiàn)應用抗血管藥物后外周血s VEGFR-2水平下降,而且下降程度與預后相關。在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者體內,促進血管生成的細胞膜錨定的受體和抑制血管生成的可溶性受體的表達水平如何?這兩類作用截然相反的受體與患者臨床特征和預后有什么關系?為解答以上問題,我們設計了該研究,包括兩部分內容:第一部分:用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測115例可手術NSCLC患者術前血漿中VEGF、s VEGFR-1和s VEGFR-2的表達水平,同時每個指標以40名健康志愿者的血漿水平為對照。結果顯示:VEGF和s VEGFR-2的血漿水平顯著高于健康志愿者,s VEGFR-1血漿水平低于健康志愿者。VEGF表達水平與腫瘤直徑有相關;s VEGFR-2水平與T分期和p TNM分期相關,分期越晚,s VEGFR-2血漿濃度越高;血漿VEGF/s VEGFR-1比值與腫瘤直徑有關,直徑≥5cm的患者VEGF/s VEGFR-1比值高于瘤體直徑5cm的患者。生存分析結果表明血漿VEGF/s VEGFR-1比值是本組患者的獨立預后因素,與比值1.22者相比,VEGF/s VEGFR-1比值≥1.22者死亡風險增加(HR=2.261,95%CI 1.124-4.551)。第二部分:應用免疫組化方法(immunohistochemistry,IHC)檢測217例NSCLC患者術后腫瘤組織中腫瘤細胞的VEGF、VEGFR-1和VEGFR-2表達水平,并單獨和聯(lián)合分析這些指標與患者臨床病理特征和預后的關系。結果顯示:三者主要表達于細胞漿,其中VEGF表達與p TNM分期、淋巴結轉移和組織學類型有關,VEGFR-2表達與腫瘤大小相關。同時高表達VEGF和VEGFR-1的患者在IIIA期中的比例高于III期;同時高表達VEGF和VEGFR-2的患者在T3-4期中的比例明顯高于T1-2期的患者。生存分析表明,同時高表達VEGF和VEGFR-2的患者死亡風險增加59.1%(HR=1.591,95%CI 1.065-2.375)。在VEGF和VEGFR-2同時高表達的患者中進行亞組分析發(fā)現(xiàn),若同時伴有VEGFR-1高表達者預后更差,死亡風險增加153.1%(HR=2.531,95%CI 1.305-4.906)。本課題發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比,NSCLC患者血漿中血管生成激活因子(VEGF)與抑制因子(s VEGFR-1)表達水平失衡,使VEGF的生物利用度增加;生存分析提示VEGF/s VEGFR-1比值≥1.22為患者的不良預后因素。術后腫瘤組織中VEGFR-2和VEGF同時高表達促進了腫瘤的增殖和轉移,而且同時高表達VEGF和VEGFR-2是NSCLC患者不良的預后因素。因此檢測患者外周血和腫瘤組織中的VEGF和受體的表達情況,不僅為預后評估、風險分層等諸多方面提供信息,也為個體化的抗血管治療拓寬了思路。
【關鍵詞】：
【學位授予單位】：北京市結核病胸部腫瘤研究所
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 縮略詞索引7-9
• 中文摘要9-11
• 英文摘要11-14
• 第一部分 NSCLC患者術前血漿VEGF、sVEGFR-1 和sVEGFR-2 表達水平和預后關系的研究14-50
• 摘要14-16
• Abstract16-18
• 前言18-23
• 參考文獻20-23
• 材料與方法23-27
• 結果27-38
• 討論38-43
• 結論43-44
• 參考文獻44-50
• 第二部分 NSCLC患者腫瘤組織中VEGF、VEGFR-1、VEGFR-2 表達和預后關系的研究50-86
• 摘要50-52
• Abstract52-54
• 前言54-57
• 參考文獻55-57
• 材料與方法57-61
• 結果61-76
• 討論76-81
• 結論81-82
• 參考文獻82-86
• 文獻綜述86-120
• 綜述一86-97
• 參考文獻91-97
• 綜述二97-120
• 參考文獻110-120
• 攻讀學位期間發(fā)表文章120-121
• 致謝121-123
• 個人簡歷123

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前1條

1 Toshiyuki Nakayama;Yang Cheul Cho;Yuka Mine;Ayumi Yoshizaki;Shinji Naito;Ichiro Sekine;;Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors VEGFR-1 and 2 in gastrointestinal stromal tumors,leiomyomas and schwannomas[J];World Journal of Gastroenterology;2006年38期

  本文關鍵詞：NSCLC患者血漿和腫瘤組織中VEGF和VEGFRs的表達水平和臨床意義的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：280909