【摘要】：第一部分 中文摘要地塞米松對(duì)剖宮產(chǎn)婦脊髓麻醉硬膜穿刺后頭痛影響的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究研究背景脊髓麻醉是指將局麻藥注入到蛛網(wǎng)膜下腔,使局麻藥物作用于脊神經(jīng)根而致相應(yīng)部位產(chǎn)生麻醉作用的方法,常被應(yīng)用于整形外科、產(chǎn)科、婦科等手術(shù)的常規(guī)麻醉方式。采用脊髓麻醉的患者,術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥包括：惡心、嘔吐、頭痛、尿潴留等,其中,硬膜穿刺后頭痛(Post-dural puncture headache, PDPH)是其中一種常見(jiàn)的并發(fā)癥。國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)的頭痛分類(lèi)委員會(huì)將硬膜穿刺后頭痛定義為：“硬膜穿刺后7天之內(nèi)出現(xiàn)的雙側(cè)陣發(fā)性頭痛。14天之后該頭痛基本消失�；颊咦⒒蛘玖⒑箢^痛在15分鐘之內(nèi)加重,而在重新恢復(fù)平臥位后頭痛在30分鐘內(nèi)逐漸改善�！蹦壳拔墨I(xiàn)報(bào)道的硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率在0.5%-25%之間,而容易出現(xiàn)硬膜穿刺后頭痛的高危因素包括：女性、年輕患者、穿刺針型號(hào)及形態(tài)、穿刺時(shí)針尖斜面的方向以及先前有無(wú)硬膜穿刺后頭痛的病史。體重指數(shù)較低或者懷孕的年輕女性患者是硬膜穿刺后頭痛的高危群體。因此,選擇合適的穿刺針型號(hào)、穿刺時(shí)掌握正確的穿刺針?lè)较�、采用非切斷型的穿刺針以及及時(shí)應(yīng)用藥物預(yù)防硬膜穿刺后頭痛等措施,可以降低或避免硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生。對(duì)于硬膜穿刺后頭痛的發(fā)病機(jī)制,目前尚未有明確的結(jié)論。有報(bào)道提出可能是由于脊髓麻醉后致痛介質(zhì)的釋放(如前列腺素I2,雌二醇E2)作用于腦神經(jīng)所致,但更多的研究者傾向于腦脊液自硬膜穿刺后的孔隙持續(xù)漏出造成顱內(nèi)腦脊液容量和腦脊液壓力的降低是產(chǎn)生硬膜穿刺后頭痛的主要機(jī)制。針對(duì)以上機(jī)制,有的研究者提出應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療硬膜穿刺后頭痛的思路。既往研究提示糖皮質(zhì)激素如氫化可的松可以緩解硬膜穿刺后頭痛的癥狀,而地塞米松作為一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素,可以抑制致痛介質(zhì)的釋放,臨床上常用于治療各種原因引起的頭痛,尤其是叢集性頭痛和偏頭痛,因此,地塞米松是否可以抑制硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生,就值得在臨床上嘗試和探索。既往小樣本研究對(duì)地塞米松可否治療硬膜穿刺后頭痛進(jìn)行了探討,但結(jié)論卻并不一致。這些試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷、樣本量較小。因此,目前需要一個(gè)相對(duì)樣本量大、試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加科學(xué)、合理的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步明確地塞米松對(duì)硬膜穿刺后頭痛的作用效果。研究目的脊髓麻醉是剖宮產(chǎn)手術(shù)最常采用的麻醉方式,而剖宮產(chǎn)婦又是年輕的女性患者,因此剖宮產(chǎn)婦中硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率相對(duì)更高。我們?cè)谄蕦m產(chǎn)婦中組織了一個(gè)相對(duì)樣本量大的臨床試驗(yàn),并采取隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì),以期明確脊髓麻醉前預(yù)防性的應(yīng)用8mg地塞米松是否可以減少硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率,為硬膜穿刺后頭痛的預(yù)防和治療提供更加明確的臨床參考。研究方法本試驗(yàn)為一隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn),設(shè)計(jì)倫理原則符合國(guó)際《赫爾辛基宣言》,試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè),注冊(cè)號(hào)為：ChiCTR-TRC-13003460。所有參與受試者均簽署知情同意書(shū)。1.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡20-40歲；自愿參與本試驗(yàn)；在脊髓麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)為Ⅰ-Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法耐受地塞米松或?qū)Φ厝姿捎羞^(guò)敏病史；有慢性頭痛病史或近期有急性頭痛發(fā)作史；合并有情感或精神疾病史；子癇前期的產(chǎn)婦或穿刺部位有感染的患者亦不在本研究范圍之內(nèi)。2.隨機(jī)化與干預(yù)方法：由麻醉醫(yī)生決定患者是否符合納入研究的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)患者同意后登記入冊(cè)。每位參與者給予唯一的受試者編號(hào),所有編號(hào)由電腦隨機(jī)化分為2組。3.試驗(yàn)方法：所有受試者的脊髓麻醉均由同一名麻醉醫(yī)生進(jìn)行操作。麻醉醫(yī)生與患者均不知道受試者的分組情況。麻醉前給予患者500m1乳酸林格氏液作為負(fù)荷容量。麻醉者使用25G昆克式脊髓麻醉針進(jìn)行穿刺,穿刺點(diǎn)選擇第3-4或第4-5腰椎間隙。胎兒娩出并夾閉臍帶后,即給予產(chǎn)婦地塞米松8mg(2ml)或生理鹽水2m1靜脈注射。術(shù)后患者回至病房,分別于術(shù)后第1天、第2天、第3天及第7天詢(xún)問(wèn)患者的頭痛情況,根據(jù)10cm視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)來(lái)評(píng)估硬膜穿刺后頭痛的嚴(yán)重程度,0分為無(wú)痛,1.3分為輕度頭痛,4-7分為中度頭痛,7分為重度頭痛。4.數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)：完成的病例觀察表由監(jiān)查員審查后收回。病例報(bào)告表的數(shù)據(jù)采用雙人雙份錄入,經(jīng)核查確認(rèn)無(wú)誤后鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)。行第一次揭盲,分出A、B兩組。計(jì)量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述,計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)描述。應(yīng)用SAS6.12統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)兩組入選病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征進(jìn)行基線分析,考察兩組的均衡性和可比性。然后再對(duì)兩組的有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)進(jìn)行比較。對(duì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間年齡、疼痛強(qiáng)度、血壓和心率等定量資料的比較用成組設(shè)計(jì)的兩樣本比較的t檢驗(yàn)；性別、頭痛發(fā)生率等兩分類(lèi)指標(biāo)的比較用x2檢驗(yàn)或確切概率法。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采取雙側(cè)檢驗(yàn),P值小于或等于0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果自2013年～2014年初選720名患者參與本試驗(yàn),皆為女性。其中24名患者因術(shù)前發(fā)現(xiàn)不符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)而排除。60名患者因腰椎穿刺困難或反復(fù)穿刺而不予試驗(yàn)干預(yù)。20名患者隨訪失敗或二次麻醉手術(shù)。最終,共納入地塞米松組307名與安慰劑組309名參與本研究。地塞米松組與對(duì)照組患者在年齡、體重指數(shù)、收縮壓／舒張壓、血紅蛋白數(shù)及血糖等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外,兩組患者的飲茶與咖啡習(xí)慣、口服糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物史、先前剖宮產(chǎn)史亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在7天內(nèi),地塞米松組共有31名患者,安慰劑組共有18名患者出現(xiàn)了硬膜穿刺后頭痛(31 vs.18,P=0.054),兩組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,在脊髓麻醉后的第一個(gè)24小時(shí),硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率則有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(25 vs.11,RR2.29;95%CI 1.15-4.57,P=0.016)。(見(jiàn)表2)應(yīng)用10cm視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)來(lái)評(píng)估硬膜穿刺后頭痛的嚴(yán)重程度,結(jié)果顯示：地塞米松組患者在術(shù)后24小時(shí)、第二天、第三天及第七天的VAS評(píng)分均與安慰劑組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但綜合一周內(nèi)硬膜穿刺后頭痛的剖宮產(chǎn)婦,地塞米松組VAS評(píng)分略高于安慰劑組(3.99±2.91 vs 3.06±2.25,P=0.072)。研究結(jié)論本隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示預(yù)防性的應(yīng)用8mg地塞米松并未對(duì)硬膜穿刺后頭痛產(chǎn)生保護(hù)性的效果,反而增加了24小時(shí)內(nèi)硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率。地塞米松作為一種長(zhǎng)效的糖皮質(zhì)激素,可能不適合作為預(yù)防和治療硬膜穿刺后頭痛的藥物。第二部分 中文摘要地塞米松對(duì)硬膜穿刺后頭痛影響的臨床薈萃分析研究背景脊髓麻醉是被常應(yīng)用于創(chuàng)傷外科、整形外科、產(chǎn)科、婦科等專(zhuān)業(yè)手術(shù)的麻醉方式。硬膜穿刺后頭痛(Post-dural puncture headache, PDPH)是其中一種常見(jiàn)的并發(fā)癥。目前最新硬膜穿刺后頭痛定義為：“硬膜穿刺后7天之內(nèi)出現(xiàn)的雙側(cè)陣發(fā)性頭痛。14天之后該頭痛基本消失�；颊咦⒒蛘玖⒑箢^痛在15分鐘之內(nèi)加重,而在重新恢復(fù)平臥位后頭痛在30分鐘內(nèi)逐漸改善�！庇材ご┐毯箢^痛的發(fā)生率在0.5%～25%之間,女性、年輕患者、穿刺針型號(hào)及形態(tài)、穿刺時(shí)針尖斜面的方向以及先前有無(wú)硬膜穿刺后頭痛的病史均是硬膜穿刺后頭痛的高危因素。硬膜穿刺后頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確,有研究提出可能是由于脊髓麻醉后致痛介質(zhì)的釋放(如前列腺素I2,雌二醇E2)作用于腦神經(jīng)所致,也有研究者傾向于腦脊液自硬膜穿刺后的孔隙持續(xù)漏出造成顱內(nèi)腦脊液容量和腦脊液壓力的降低是產(chǎn)生硬膜穿刺后頭痛的主要機(jī)制。臨床研究中,有文獻(xiàn)提示糖皮質(zhì)激素如氫化可的松可以緩解硬膜穿刺后頭痛的癥狀,而地塞米松作為一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素,可以抑制致痛介質(zhì)的釋放,臨床上常用于治療各種原因引起的頭痛,尤其是叢集性頭痛和偏頭痛,因此,地塞米松對(duì)硬膜穿刺后頭痛的影響是預(yù)防并抑制頭痛發(fā)生,還是加重硬膜穿刺后頭痛,亦或兩者均不是,就值得在臨床研究的探索與驗(yàn)證。既往小樣本研究對(duì)地塞米松可否治療硬膜穿刺后頭痛進(jìn)行了探討,評(píng)估了地塞米松對(duì)于硬膜穿刺后頭痛是否有預(yù)防或治療的作用,但是結(jié)論并不一致。Yousefshahi等人指出預(yù)防性的應(yīng)用8mg地塞米松不僅增加硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率,而且加重了頭痛的嚴(yán)重程度。Hamzei等人則發(fā)現(xiàn)8mg地塞米松可顯著降低硬膜穿刺后頭痛在脊髓麻醉后24小時(shí)以及1周之內(nèi)的發(fā)生率。這種結(jié)論的不一致性考慮可能與以下因素有關(guān)：在Yousefshahi的試驗(yàn)中,脊髓麻醉穿刺的操作者并非由同一人完成,其操作者共有4人,而在Hamzei的試驗(yàn)采取了隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn),且樣本量相對(duì)較小。我們論文第一部分在剖宮產(chǎn)手術(shù)患者中組織了一個(gè)相對(duì)樣本量大、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果顯示脊髓麻醉后預(yù)防性的應(yīng)用8mg地塞米松并未對(duì)硬膜穿刺后頭痛產(chǎn)生保護(hù)性的效果,反而增加了24小時(shí)內(nèi)硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率。臨床薈萃分析是針對(duì)已發(fā)表的近似研究卻得出不同結(jié)果的問(wèn)題而提出的統(tǒng)計(jì)分析方法。在世界大數(shù)據(jù)庫(kù)中,收集對(duì)某一療法的多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析,以避免或減少每個(gè)臨床試驗(yàn)因小樣本或設(shè)計(jì)缺陷等導(dǎo)致的試驗(yàn)結(jié)果誤差,以期盡可能得到真實(shí)且科學(xué)的試驗(yàn)結(jié)論并及時(shí)的提供給社會(huì)和臨床醫(yī)師,以促進(jìn)推廣真正有效的治療手段,消除尚無(wú)依據(jù)的治療方法。在這一論文部分,選取了所有有關(guān)地塞米松影響硬膜穿刺后頭痛的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn),并加入本文第一部分的臨床試驗(yàn)結(jié)果,進(jìn)行薈萃分析,以期更加明確的評(píng)價(jià)地塞米松對(duì)硬膜穿刺后頭痛的影響。研究目的納入目前為止英文文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)地塞米松影響硬膜穿刺后頭痛的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn),同時(shí)加入本論文第一部分的臨床試驗(yàn)結(jié)果,進(jìn)行臨床薈萃分析,探討地塞米松對(duì)硬膜穿刺后頭痛的影響,為硬膜穿刺后頭痛的預(yù)防和治療提供更加明確的臨床參考。本薈萃分析完全遵循國(guó)際薈萃分析研究國(guó)際共識(shí)PRISMA的指導(dǎo)建議,并在國(guó)際薈萃分析注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)PROSPERO進(jìn)行了注冊(cè),注冊(cè)號(hào)為CRD42013006537。研究方法通過(guò)檢索PubMed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù),入選2014年1月以前在公開(kāi)刊物上發(fā)表的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)作為薈萃分析的數(shù)據(jù)來(lái)源,同時(shí)加入本論文第一部分的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行臨床薈萃分析。納入薈萃分析的研究需符合以下條件：(1)英文文章；(2)必須為隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)；(3)手術(shù)麻醉方式需為脊髓麻醉；(4)實(shí)驗(yàn)研究的主要問(wèn)題為硬膜穿刺后頭痛；(5)術(shù)中經(jīng)靜脈注射地塞米松；(6)研究需體現(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組硬膜穿刺后頭痛的發(fā)病率。薈萃分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型,計(jì)算各個(gè)研究的加權(quán)平均值(WMD)及95%的可信區(qū)間。研究結(jié)果薈萃分析顯示,共有4項(xiàng)研究納入本次臨床薈萃分析。與安慰劑組相比,術(shù)前經(jīng)靜脈預(yù)防性應(yīng)用8mg地塞米松并未對(duì)硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率產(chǎn)生顯著影響(BR 1.05；95% CI 0.46-2.38；P=0.91),結(jié)果存在顯著的異質(zhì)性(異質(zhì)性χ2=20.20,I2=85%)。而薈萃分析術(shù)后24小時(shí)地塞米松并未對(duì)硬膜穿刺后頭痛的影響,結(jié)果顯示地塞米松組與安慰劑組亦無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但地塞米松組有輕微增加硬膜穿刺后頭痛發(fā)生率的趨勢(shì)(RR 1.33；95% CI 0.40-4.46；P=0.65),此結(jié)果也存在顯著的異質(zhì)性(異質(zhì)性χ2=10.48,I2:81%)。Egger檢驗(yàn)顯示本薈萃分析結(jié)果無(wú)發(fā)表偏倚(P=0.780)。研究結(jié)論本薈萃分析結(jié)果顯示術(shù)前經(jīng)靜脈預(yù)防性應(yīng)用8mg地塞米松并未對(duì)硬膜穿刺后頭痛的發(fā)生率產(chǎn)生顯著影響,反而可能增加了24小時(shí)內(nèi)硬膜穿刺后頭痛發(fā)生的趨勢(shì)。將來(lái)納入更多類(lèi)似的試驗(yàn)研究以及更加客觀的硬膜穿刺后頭痛評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證本研究的結(jié)論。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R614

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本文編號(hào)：2763484