發(fā)布時(shí)間：2020-07-18 17:07

【摘要】：目的抑郁障礙(Major Depression, MD)是精神科臨床常見的心境障礙,其在病因和臨床特征上均具有異質(zhì)性。臨床研究發(fā)現(xiàn),部分抑郁障礙患者的情緒低落等癥狀可經(jīng)過治療得到緩解,但其認(rèn)知功能障礙癥狀卻作為殘留癥狀長(zhǎng)期存在。有學(xué)者認(rèn)為抑郁障礙患者的認(rèn)知功能癥狀作為抑郁障礙的“內(nèi)表型”而獨(dú)立存在,因此,研究認(rèn)知功能障礙對(duì)于抑郁障礙患者具有重要的臨床意義。MD的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚,其發(fā)病的危險(xiǎn)因素可能與遺傳因素與環(huán)境因素的交互作用有關(guān)。群體遺傳學(xué)研究已表明抑郁障礙先證者一級(jí)親屬中抑郁障礙的發(fā)病率較正常人的一級(jí)親屬高2-3倍。分子遺傳學(xué)的研究表明,5-羥色胺受體(5-Hydroxytryptamine Receptor, HTR)3B亞基的基因多態(tài)性可能與抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。既往研究提示,HTR3B亞基主要在腦干、杏仁核、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)表達(dá),而上述腦區(qū)在人類正常的認(rèn)知過程中起關(guān)鍵性的作用。目前在中國漢族人群中尚未發(fā)現(xiàn)HTR3B基因多態(tài)性與抑郁障礙及其認(rèn)知功能的研究。因此,本研究以中國漢族抑郁障礙患者和正常健康人群為研究對(duì)象,探討抑郁障礙患者認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn),同時(shí)探討HTR3B基因多態(tài)性與抑郁障礙及其認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法本研究采用病例對(duì)照的研究方法,共納入240例中國漢族抑郁障礙患者(病例組)和232名健康對(duì)照者(對(duì)照組)。受試者均為中國北方漢族血統(tǒng)；年齡30～60歲,男女不限；自愿參加本研究,并簽署書面知情同意書。抑郁障礙患者均符合美國《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)：精神障礙》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV)重性抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)且24項(xiàng)漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD-24)評(píng)分≥20分,對(duì)照組應(yīng)不符合DSM-IV軸Ⅰ、軸Ⅱ診斷的精神障礙和人格障礙的診斷�；颊呷虢M后采用自制的一般資料調(diào)查表收集抑郁障礙患者和正常人的一般人口學(xué)資料,采用24項(xiàng)漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale for Depression, HAMD)評(píng)估患者的臨床特征及病情嚴(yán)重程度,采用數(shù)字序列、詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、空間廣度正序和簡(jiǎn)易視覺測(cè)驗(yàn)等認(rèn)知功能評(píng)定工具檢測(cè)受試者的短時(shí)記憶功能,采用言語流暢性測(cè)驗(yàn)和Stroop色詞測(cè)驗(yàn)檢測(cè)受試者的注意力功能,采用連線測(cè)驗(yàn)、符號(hào)編碼、空間廣度逆序、迷宮和情緒管理能力測(cè)驗(yàn)等工具評(píng)定受試者的執(zhí)行功能。所有研究對(duì)象均于入組次日晨空腹抽取靜脈血5m1保存于抗凝試管內(nèi),置于-70℃冰箱保存待測(cè)提取DNA,最后統(tǒng)一嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)程序提取外周血DNA。根據(jù)NCBI的基因數(shù)據(jù)庫信息,選擇最小等位基因頻率(Minor Allele Frequency, MAF)大于10%的10個(gè)HTR3B位點(diǎn),采用飛行-時(shí)間質(zhì)譜分析檢測(cè)法對(duì)所有研究對(duì)象的各個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行基因型檢測(cè)。采用SPSS20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、頻數(shù)、頻率和百分比表示。研究對(duì)象的一般資料,如年齡、性別、文化程度等之間的差異通過t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)來分析。病例組和對(duì)照組認(rèn)知測(cè)驗(yàn)結(jié)果的比較用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。對(duì)所有SNP位點(diǎn)數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行哈溫(Hardy-Weinberg, H-W)平衡法則吻合度檢驗(yàn)。將符合H-W平衡定律的所有SNP位點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行基因型頻率和等位基因頻率計(jì)算,采用Person卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較兩組基因型及等位基因頻率的差異。等位基因的風(fēng)險(xiǎn)概率采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示。采用單因素方差分析對(duì)各個(gè)位點(diǎn)不同基因型與抑郁障礙的臨床特征進(jìn)行分析。一般資料與認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)的相關(guān)性用單因素方差分析�；蛐团c認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)的相關(guān)性采用協(xié)方差分析。本研究所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn),檢驗(yàn)的顯著性水平為0.05,即P0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1、對(duì)抑郁障礙患者與正常人認(rèn)知功能的比較的結(jié)果發(fā)現(xiàn),除連線測(cè)驗(yàn)外,病例組的各項(xiàng)認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)與對(duì)照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),表明與正常人相比,抑郁障礙患者的短時(shí)記憶、注意力及執(zhí)行功能等認(rèn)知功能均顯著受損。2、對(duì)抑郁障礙患者與正常人HTR3B的SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率比較的結(jié)果發(fā)現(xiàn),多態(tài)性位點(diǎn)rs1176744和rs2276305的基因型GG(6.3%)和AA(4.2%)在病例組的頻率分布顯著高于對(duì)照組(分別為1.7%和3%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。病例組SNP位點(diǎn)rs1176744的G等位基因頻率(22.9%)和rs12795805的C等位基因頻率(18.3%)顯著高于正常對(duì)照組(分別為14.1%和13.5%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),且該兩個(gè)位點(diǎn)突變與抑郁障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(OR=1.805,95%CI=1.287～2.532; OR=1.443,95%CI=1.012～2.057)。3、對(duì)抑郁障礙患者HTR3B的SNP位點(diǎn)基因型頻率與臨床特征比較的結(jié)果發(fā)現(xiàn)SNP位點(diǎn)rs10789970、rs4938056、rs2276305和rs12795805不同基因型間的HAMD量表總分和/或部分因子分具有顯著性差異(P0.05)。結(jié)果顯示,對(duì)SNP位點(diǎn)rs10789970來說,與TT基因型相比,攜帶突變型純合子CC基因型的患者其焦慮/軀體化、認(rèn)知障礙、阻滯、睡眠障礙、絕望感因子分及HAMD,總分均顯著增高(P0.05)。對(duì)SNP位點(diǎn)rs4938056來說,與TT基因型相比,攜帶雜合子CT基因型的患者其阻滯、睡眠障礙、絕望感因子分及HAMD總分均顯著增高(P0.05),攜帶突變型純合子CC基因型的患者其焦慮/軀體化、認(rèn)知障礙、日夜變化、阻滯、睡眠障礙及絕望感因子分及HAMD總分均顯著增高(P0.05)。對(duì)SNP位點(diǎn)rs12795805來說,與CT和TT基因型相比,攜帶突變型純合子CC基因型的患者其認(rèn)知障礙因子分顯著增高(P均=0.011)。對(duì)SNP位點(diǎn)rs2276305來說,與GG基因型相比,攜帶雜合子AG基因型的患者其體重、認(rèn)知障礙、阻滯及絕望感因子分以及HAMD總分均顯著降低(P0.05),攜帶突變型純合子AA基因型的患者其體重、認(rèn)知障礙、阻滯及絕望感因子分以及HAMD,總分均顯著降低(P0.05)。說明rs10789970、rs4938056和rs12795805位點(diǎn)突變可能增加抑郁障礙患者癥狀的嚴(yán)重程度,而SNP位點(diǎn)rs2276305的突變可能與患者較輕的抑郁癥狀相關(guān)。4、對(duì)抑郁障礙患者HTR3B的SNP位點(diǎn)基因型頻率與認(rèn)知功能障礙比較的結(jié)果發(fā)現(xiàn),SNP位點(diǎn)rs10789970的突變型純合子(CC)較野生型純合子(TT)的詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、簡(jiǎn)易視覺測(cè)驗(yàn)、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)等成績(jī)更差,說明基因型為CC的抑郁障礙患者其短時(shí)記憶及注意力等認(rèn)知功能受損更為嚴(yán)重。SNP位點(diǎn)rs4938056的突變型純合子(CC)較野生型純合子(TT)的詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)和簡(jiǎn)易視覺測(cè)驗(yàn)等的成績(jī)更差,說明基因型為CC的抑郁障礙患者其短時(shí)記憶受損更為嚴(yán)重,而Stroop色詞測(cè)驗(yàn)得到相反的結(jié)果,說明CC基因型的患者其注意力受損癥狀較TT基因型的患者為輕。SNP位點(diǎn)rs1176744的突變型純合子(GG)較野生型純合子(TT)及雜合子(GT)的符號(hào)編碼、言語流暢性、空間廣度正序等成績(jī)更差,說明基因型為GG的抑郁障礙患者其執(zhí)行功能、短時(shí)記憶及注意力等認(rèn)知功能受損癥狀更為嚴(yán)重。SNP位點(diǎn)rsl672717的突變型純合子(CC)較野生型純合子(TT)的詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、簡(jiǎn)易視覺測(cè)驗(yàn)及Stroop色詞測(cè)驗(yàn)等成績(jī)更差,說明基因型為CC的抑郁障礙患者其短時(shí)記憶及注意力等認(rèn)知功能受損癥狀更為嚴(yán)重。SNP位點(diǎn)rs2276305為突變型純合子(AA)的患者較野生型純合子(GG)及雜合子(AG)者數(shù)字序列得分的成績(jī)更差,說明基因型為AA的抑郁障礙患者其短時(shí)記憶功能受損癥狀更為嚴(yán)重。說明rs10789970、rs4938056、rs1176744、rsl672717和rs2276305的突變可能與抑郁障礙患者短時(shí)記憶、注意力及執(zhí)行功能等的認(rèn)知功能受損相關(guān),而本研究未發(fā)現(xiàn)SNP位點(diǎn)rs10789970、rs4938056和rsl672717的基因多態(tài)性與抑郁障礙相關(guān),這說明一方面HTR3B基因多態(tài)性可能參與了抑郁障礙認(rèn)知功能受損癥狀的發(fā)生機(jī)制,另一方面認(rèn)知功能障礙可能作為“內(nèi)表型”而獨(dú)立于抑郁障礙這個(gè)疾病而存在的。結(jié)論1、抑郁障礙患者的短時(shí)記憶、注意力及執(zhí)行功能等認(rèn)知功能全面受損。2、HTR3B基因位點(diǎn)rs1176744、rs2276305和rsl2795805的多態(tài)性可能參與了抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制。3、HTR3B基因位點(diǎn)rs10789970、rs4938056、rs2276305和rs12795805的多態(tài)性可能參與抑郁障礙抑郁癥狀的發(fā)生發(fā)展過程。4、HTR3B基因位點(diǎn)rs10789970、rs4938056、rs1176744、rs1672717和rs2276305的多態(tài)性可能與抑郁障礙患者短時(shí)記憶、注意力及執(zhí)行功能等的認(rèn)知功能受損相關(guān),HTR3B基因多態(tài)性可能參與了抑郁障礙認(rèn)知功能受損癥狀的發(fā)生機(jī)制,且認(rèn)知功能障礙可能是獨(dú)立于抑郁障礙而存在的“內(nèi)表型”。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2761180