【摘要】：本論文主要論述了三個(gè)部分：1)金屬鎘離子探針的開發(fā)和應(yīng)用；2)人血清白蛋白探針設(shè)計(jì)與研究；3)含2H吡唑類衍生物作為新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑的合成及生物活性研究。鎘作為最毒的金屬之一,被廣泛的應(yīng)用于工業(yè)和農(nóng)業(yè)。鎘可以被土壤、植物以及微生物富集并引起環(huán)境污染以及一些健康問題。過度接觸鎘會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞狀態(tài)失衡,引起多種疾病,例如癌癥以及神經(jīng)退行性疾病。因此,一種快速、簡(jiǎn)便的檢測(cè)鎘離子的探針被迫切的需求。我們基于喹啉熒光基團(tuán)以及2-肼吡啶合成了一種新型的簡(jiǎn)單的、可以定量檢測(cè)鎘離子的熒光比率計(jì)探針NJ1Cd。這個(gè)探針檢測(cè)鎘離子的原理為：NJ1Cd在沒有鎘離子的情況下在515nm處有最大熒光發(fā)射峰,隨著鎘離子濃度的增大,最大熒光發(fā)射峰的位置慢慢移動(dòng)到了570nm,通過F570/F515的比值,就可以檢測(cè)出鎘離子的濃度。滴定實(shí)驗(yàn)表明鎘離子和NJ1Cd的熒光變化值(F570/F515)在1-10μM內(nèi)呈線性關(guān)系,且檢測(cè)極限值為0.26μM。我們還檢測(cè)了NJ1Cd對(duì)多種金屬離子的選擇性,結(jié)果證實(shí)NJ1Cd具有很好的離子選擇性并且可以在2min內(nèi)檢測(cè)完畢,可以很好的應(yīng)用于實(shí)際中。最后,我們實(shí)現(xiàn)了此探針在細(xì)胞水平上檢測(cè)鎘離子的成像。人血清白蛋白,在血漿中正常的濃度為35-50g/L,是循環(huán)系統(tǒng)中含量最豐富的蛋白。由于腎可以阻礙白蛋白進(jìn)入到尿液中,所以尿液中的白蛋白正常情況下低于30mg/L。然而,如果腎的過濾功能損壞,尿液中白蛋白的含量會(huì)提升,進(jìn)而引起一些疾病。因此,定量檢測(cè)尿液中的白蛋白含量在診斷以及于預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要的意義。我們基于人血清白蛋白的假酯酶特性合成了一種新型的簡(jiǎn)單的可以定量檢測(cè)血清白蛋白的探針S1。這個(gè)探針檢測(cè)人血清白蛋白的原理為：人血清白蛋白具有假酯酶的活性,可以水解S1的酯鍵,得到的產(chǎn)物可以與蛋白上的氨基酸相互作用并產(chǎn)生很強(qiáng)的熒光,可以據(jù)此檢測(cè)人血清白蛋白。S1在沒有人血清白蛋白的情況下在539 nm處有熒光很弱,隨著人血清白蛋白濃度的增大,539 nm處的熒光強(qiáng)度增大,通過F/F0的比值,就可以檢測(cè)出人血清白蛋白的濃度。滴定實(shí)驗(yàn)表明HSA和S1的熒光變化值(F/F0)在1-10 μM內(nèi)呈線性關(guān)系,且檢測(cè)極限值為0.72 μM。黃嘌呤氧化酶是嘌呤代謝中的一個(gè)關(guān)鍵酶,催化次黃嘌呤和黃嘌呤氧化生成尿酸。普遍認(rèn)為,黃嘌呤氧化酶在血清中的水平在多種病理狀態(tài)中會(huì)升高,例如肝炎炎癥、缺血再灌注癌癥和老化。抑制黃嘌呤氧化酶可以減少尿酸以及ROS的生成,可以被用來治療痛風(fēng)以及其他相關(guān)疾病。已有的嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑有很嚴(yán)重的副作用。我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列2H吡唑類的衍生物,并檢測(cè)了它們體外對(duì)于黃嘌呤氧化酶的抑制活性。化合物19表現(xiàn)出較好的抑制活性(IC50=9.8 μM),我們接著通過分子對(duì)接技術(shù)研究了化合物19與黃嘌呤氧化酶的相互作用關(guān)系。分子模擬顯示19與XO中的氨基酸THR354和LYS256形成了兩個(gè)氫鍵,還與XO中的氨基酸LYS256通過陽(yáng)離子π鍵相互作用。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914

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2 葉劍雄,紀(jì)曉峰,王薇薇,何巋,葛忠良,郝崇;重組人血清白蛋白的表達(dá)[J];上海醫(yī)藥;2000年11期

3 李玉珍,劉學(xué)涌,陳曉凱,常昆;兩親磁性高分子微球與人血清白蛋白的相互作用[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2004年09期

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本文編號(hào)：2756770