【摘要】：目的:視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病,臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)及脊髓受累為主的多種神經(jīng)功能缺損,其癥狀重,預(yù)后差,致殘率高。本研究的目的是觀察補(bǔ)腎益髓膠囊治療NMOSD緩解期患者的臨床療效及免疫功能的影響。同時(shí)檢測(cè)NMOSD與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)患者抗凋亡因子及其信號(hào)通路在外周血CD4+T細(xì)胞中的表達(dá),探討NMOSD與MS發(fā)病機(jī)制的差異。方法:本研究納入疑似NMOSD患者31例,對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)腎益髓膠囊干預(yù)3個(gè)月(其中1例疑似病例診斷為腫瘤剔除,5例脫落,共完成25例)。同時(shí)招募健康志愿者(health subject,HS)25例,MS緩解期患者25例(未進(jìn)行藥物干預(yù))。記錄研究對(duì)象的基本信息資料(年齡、首次發(fā)作年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)等),并對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行中醫(yī)癥狀評(píng)分及擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale,EDSS)評(píng)分。應(yīng)用蛋白芯片技術(shù)檢測(cè)HS、MS及NMOSD外周血中細(xì)胞因子白介素(interleukin,IL)1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α及中性粒細(xì)胞活化肽(epithelial neutrophil activating peptide,ENA)78,利用磁珠分選技術(shù)分選CD4+T細(xì)胞,使用實(shí)時(shí)熒光定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(real time fluorescent quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,Realtime rt PCR)檢測(cè)CD4+T細(xì)胞中的B淋巴細(xì)胞瘤(B-cell lymphoma,Bcl)2、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)及絲裂原激活的蛋白激酶激酶激酶(MAP kinase kinase kinase,MAP3K)7基因。利用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)NMOSD患者緩解期經(jīng)補(bǔ)腎益髓膠囊治療前后外周血中CD4+CD25+T細(xì)胞、CD8+細(xì)胞及CD4+PD1+CXCR5+T細(xì)胞亞群的分布變化情況,應(yīng)用蛋白芯片技術(shù)檢測(cè)NMOSD患者外周血中ENA 78、IL-6、IL-17A及TNF-α等細(xì)胞因子。利用基因芯片技術(shù)篩選差異性微小核糖核酸(micro RNA,mi RNA)并使用探針?lè)?yàn)證。結(jié)果:NMOSD組外周血中ENA 78較HS組(P0.001)和MS組(P0.05)明顯升高,IL-1β表達(dá)水平較HS組顯著升高(P0.01);HS組TNF-α表達(dá)水平低于MS組(P0.05)及NMOSD組(P0.001);NMOSD組ENA 78表達(dá)水平與EDSS評(píng)分具有相關(guān)性,在MS組中不存在相關(guān)性;NMOSD組Bcl-2與NF-κB基因表達(dá)較HS組和/或MS組明顯升高(P0.05);PI3K及Akt基因表達(dá)在HS組、MS組和NMOSD組未見明顯差異(P0.05);NMOSD組MAP3K7及NF-κB1基因較HS組表達(dá)顯著升高(P0.01),兩者基因表達(dá)水平具有相關(guān)性(P0.001)。NMOSD緩解期患者經(jīng)補(bǔ)腎益髓膠囊治療三個(gè)月后,EDSS評(píng)分(P0.05)及中醫(yī)癥狀評(píng)分(P0.01)較治療前明顯改善;外周血CD4+CD25+T細(xì)胞亞群較治療前升高(P0.05),CD4+CXCR5+PD1+T與CD8+細(xì)胞亞群較治療前降低(P0.05);外周血ENA-78、IL-6及IL-17A等細(xì)胞因子較治療前降低(P0.05),IL-23、IL-4及IL-17E等細(xì)胞因子未見明顯變化(P0.05);血清mi RNA 181a表達(dá)較治療前明顯增多(P0.05)。結(jié)論:NMOSD與MS患者在緩解期的炎性環(huán)境并不完全一致,兩者具有一定的差異性。補(bǔ)腎益髓膠囊可以明顯的改善NMOSD患者的臨床癥狀;減少NMOSD患者外周血促炎因子ENA-78、IL-6及IL-17A等細(xì)胞因子的表達(dá),增加抑炎因子IL-10的表達(dá);增加CD4+CD25+T細(xì)胞亞群分布,減少Tfh淋巴細(xì)胞亞群分布,減少CD8+細(xì)胞的產(chǎn)生。因此,補(bǔ)腎益髓膠囊能夠通過(guò)改善NMOSD患者的炎性環(huán)境而起到治療作用。
【圖文】：

RNA電泳圖

50基因?qū)崟r(shí)擴(kuò)增曲線圖及產(chǎn)物溶解曲線圖
【學(xué)位授予單位】：首都醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R277.7

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本文編號(hào)：2582395