本文選題：肝細胞癌 + 趨化因子�。� 參考：《吉林大學》2017年博士論文

【摘要】：肝細胞癌(HCC)是原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤,居全球惡性腫瘤死因的第3位,全世界范圍內(nèi)平均每年有750,000新增病例,且發(fā)病率仍逐年上升。因此,HCC發(fā)病機制的研究及診治手段的改進是最重要的全球公共衛(wèi)生問題之一。目前已確認了許多HCC的主要危險因素,包括肝炎病毒感染、酗酒及其他慢性肝臟疾病等,無論何種啟動因素,慢性炎癥均是HCC發(fā)生發(fā)展過程中最為重要的環(huán)節(jié),從炎癥到腫瘤,其中涉及到各種免疫組分的相互作用及精細調(diào)控,腫瘤所生長的微環(huán)境改變及重要信號通路的異�；罨际荋CC發(fā)生發(fā)展的重要因素,而整個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中涉及到的關(guān)鍵因子一直是腫瘤研究的熱點,同時有望為HCC的診斷和治療提供新的靶點。趨化因子是機體內(nèi)一類結(jié)構(gòu)功能相似、能夠趨化靶細胞定向移動的小分子蛋白多肽,因其對血管生成、免疫調(diào)節(jié)及炎癥過程具有重要調(diào)控作用而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。CXCL13是CXC趨化因子家族中的一員,主要分布于肝臟、血清、淋巴結(jié)和胃中,其中肝臟占近50%。CXCL13主要對B細胞具有趨化作用,同時對部分T細胞也有一定的調(diào)控作用,從而參與免疫調(diào)節(jié)。近年來發(fā)現(xiàn),CXCL13及其受體CXCR5參與了許多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等,機制涉及JNK、ERK等多個信號通路的異�；罨罢T導淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。同時,許多研究也發(fā)現(xiàn)CXCL13與肝臟疾病有著密切關(guān)聯(lián),如丙型肝炎、肝纖維化及原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化的病人均有CXCL13的高表達,提示其可能參與慢性肝損傷、炎癥及纖維化過程,而CXCL13是否、并如何參與HCC的疾病進程尚無報道,本研究擬對CXCL13在人HCC組織及外周血中的表達及相關(guān)作用機制進行探討。目的:(1)分析CXCL13在人HCC組織及外周血中的表達情況,并探討其與相關(guān)實驗室指標間的聯(lián)系;(2)研究CXCL13對T細胞分泌細胞因子及B細胞分泌IgG亞類的影響,探討其對HCC腫瘤微環(huán)境的調(diào)控作用;(3)研究CXCL13及其受體CXCR5與Wnt/β-catenin信號通路之間的相互調(diào)控關(guān)系。方法:(1)選取32例臨床不同分期的HCC病人及12例健康對照者,分別應(yīng)用RT-PCR及Western blot方法檢測HCC手術(shù)切除標本中CXCL13的m RNA及蛋白表達水平,應(yīng)用ELISA方法檢測HCC病人及健康對照者外周血中CXCL13濃度,同時探討其與HCC臨床分期及與相關(guān)實驗室指標之間的關(guān)系;(2)分離健康對照者外周血中PBMC,加入肝癌細胞系Hep G2培養(yǎng)上清進行培養(yǎng),并分別于體外刺激T、B淋巴細胞活化,應(yīng)用ELISA方法檢測CXCL13及其抑制劑地塞米松對上清中細胞因子IL-4、IL-6、IL-12、IL-17及四種IgG亞類(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)水平的影響;(3)體外培養(yǎng)Hep G2細胞,分別應(yīng)用Wnt/β-catenin通路激活劑Li Cl、阻斷劑DKK-1、CXCL13及地塞米松處理細胞,Western blot方法檢測CXCL13/CXCR5與Wnt/β-catenin信號通路關(guān)鍵分子β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β的相互調(diào)控表達情況。結(jié)果:(1)RT-PCR和Westernblot方法檢測肝癌組織中CXCL13的表達水平,發(fā)現(xiàn)CXCL13的m RNA及蛋白表達水平均隨著臨床分期進展而增高;ELISA方法檢測外周血中CXCL13的濃度,結(jié)果顯示肝癌患者外周血中CXCL13水平明顯高于健康對照組,且肝癌患者隨著臨床分期的進展,血清中CXCL13的濃度呈逐漸上升趨勢,CXCL13水平與ALT及AST濃度之間分別呈正相關(guān);(2)健康對照組中分離純化出的PBMC細胞加入Hep G2細胞培養(yǎng)液上清進行培養(yǎng),加入CXCL13可以增加細胞因子IL-12及IL-17的分泌,而地塞米松組則可以降低IL-12及IL-17的分泌,加入CXCL13還可以增加IgG4亞類的分泌;(3)Western blot方法檢測CXCL13/CXCR5與Wnt/β-catenin信號通路關(guān)鍵分子β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β的相互調(diào)控表達情況,應(yīng)用Wnt/β-catenin通路激活劑Li Cl能夠明顯提高CXCL13及CXCR5的表達水平,而阻斷劑DKK-1則導致CXCL13及CXCR5的表達水平下降;CXCL13處理細胞后,p-GSK-3β表達下調(diào),β-catenin的表達明顯增加,Wnt通路活化,而地塞米松處理細胞后,p-GSK-3β表達升高,而β-catenin表達明顯下降,Wnt通路受抑。結(jié)論:CXCL13在人HCC組織的表達及外周血中的濃度隨肝癌進展而增高,且與ALT、AST呈正相關(guān),其可能通過誘導IL-12、IL-17及IgG4的分泌而影響腫瘤微環(huán)境,并與Wnt/β-catenin通路正反饋相互調(diào)控表達來促進HCC的發(fā)生發(fā)展,有望為HCC的診斷及治療提供一個新的靶點。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 徐衛(wèi)東,張春平,王桂榮;肝細胞癌的變化模式[J];國外醫(yī)學(內(nèi)科學分冊);2000年10期

2 ;早期發(fā)現(xiàn)肝細胞癌可增加治療機會[J];河南醫(yī)學研究;2000年02期

3 Schafer DF,潘朝法,李蘇云;肝細胞癌[J];第四軍醫(yī)大學吉林軍醫(yī)學院學報;2000年01期

4 中沼安二,林淑蘭,姚楨;有關(guān)小肝細胞癌病理學的最新認識[J];日本醫(yī)學介紹;2000年05期

5 靜雨;;美國肝細胞癌發(fā)病率增高[J];國外醫(yī)學情報;2000年01期

6 張玉勛;;肝細胞癌的非手術(shù)治療[J];國外醫(yī)學情報;2000年05期

7 徐宏勇,李開宗,付由池,竇科峰,李景夢,何揚舉;bcl-x,bax基因表達與肝細胞癌臨床病理特征的關(guān)系[J];第四軍醫(yī)大學學報;2001年14期

8 蔡端;多中心源肝細胞癌的特征:與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的比較[J];國外醫(yī)學.外科學分冊;2002年02期

9 張春平;與白介素-18水平升高有關(guān)的肝細胞癌自發(fā)性消退[J];國外醫(yī)學(內(nèi)科學分冊);2003年03期

10 薛海鷗,岳莉;兒童肝細胞癌1例報告[J];錦州醫(yī)學院學報;2003年04期

相關(guān)會議論文 前10條

1 卞讀軍;;肝細胞癌經(jīng)導管動脈化療栓塞前后磁共振波譜研究[A];2009中華醫(yī)學會影像技術(shù)分會第十七次全國學術(shù)大會論文集[C];2009年

2 賈建偉;趙潔;;肝細胞癌領(lǐng)域研究現(xiàn)狀與進展[A];中醫(yī)藥防治感染病之研究（九）——第九次全國中醫(yī)藥防治感染病學術(shù)交流大會論文集[C];2009年

3 陳孝平;;肝細胞癌外科治療進展[A];湖北省第21屆腫瘤學術(shù)大會論文匯編[C];2011年

4 張杰;劉軍建;韓云;張寧;芮靜安;金城;周柔麗;;用熒光差異顯示法篩選肝細胞癌相關(guān)新基因[A];2000全國腫瘤學術(shù)大會論文集[C];2000年

5 馮仕庭;李子平;譚國勝;孫燦輝;彭振鵬;;中晚期肝細胞癌的多層螺旋CT血管造影表現(xiàn)及臨床應(yīng)用[A];中華醫(yī)學會第十三屆全國放射學大會論文匯編（下冊）[C];2006年

6 張法標;方哲平;王義;董輝;叢文銘;;上皮鈣粘素和β-連接素在兒童肝細胞癌中的表達及其臨床意義[A];2007年浙江省外科學學術(shù)會議論文匯編[C];2007年

7 陳鐘杰;;螺旋CT診斷原發(fā)型肝細胞癌28例[A];2008年浙江省放射學年會論文匯編[C];2008年

8 賈克東;;肝細胞癌的診斷進展及治療現(xiàn)狀[A];全國中西醫(yī)結(jié)合肝病新進展講習班、江西省第二次中西醫(yī)結(jié)合肝病學術(shù)會議資料匯編[C];2010年

9 李秋萍;龍順欽;楊小兵;鄧宏;蔡姣芝;潘宗奇;河文峰;周宇姝;歐陽育樹;廖桂雅;吳萬垠;;癌服靈治療晚期肝細胞癌的臨床研究[A];2012·中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會第三次會議論文集[C];2012年

10 朱明華;祝峙;劉曉紅;林靜;曲建慧;陳穎;曹曉哲;王力;倪燦榮;;乙型肝炎病毒感染與肝細胞癌發(fā)生關(guān)系的分子病理學研究[A];中華醫(yī)學會病理學分會2009年學術(shù)年會論文匯編[C];2009年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會主任委員 秦叔逵;治療肝細胞癌 別只盯著靶向藥[N];健康報;2013年

2 記者 王丹 管九蘋;肝細胞癌標志物研究獲新進展[N];健康報;2013年

3 吳一福;四軍醫(yī)大唐都醫(yī)院發(fā)現(xiàn)硒蛋白P與肝細胞癌發(fā)生有關(guān)[N];中國醫(yī)藥報;2007年

4 黎彬;肝癌研究重要進展——預測肝癌轉(zhuǎn)移成為可能[N];中國醫(yī)藥報;2004年

5 錢文彩;α2δ1陽性細胞為新的肝細胞癌干細胞[N];中國醫(yī)藥報;2013年

6 新美;基礎(chǔ)研究進展推動肝臟病學進步[N];中國醫(yī)藥報;2008年

7 周金蓮;MIB-1和bcl-2表達預測肝癌發(fā)生[N];中國醫(yī)藥報;2004年

8 張金山;要靈活運用影像學提供的方法和手段[N];中國高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導報;2001年

9 李杰;不能手術(shù)切除肝細胞癌的治療[N];科技日報;2006年

10 ;修復肝細胞 改善肝功能[N];人民日報海外版;2006年

相關(guān)博士學位論文 前10條

1 白蘭;乙肝病毒捕獲細胞因子和信號級聯(lián)以逃避宿主免疫并維持持續(xù)感染[D];武漢大學;2014年

2 何洪衛(wèi);肝細胞癌內(nèi)γδT細胞浸潤減少及功能缺陷的機制研究[D];復旦大學;2014年

3 蔡曉燕;淋巴細胞在肝細胞癌和癌旁組織中的差異性表達研究[D];復旦大學;2014年

4 向?qū)?細胞周期因子FoxM1促進肝臟再殖的研究[D];第二軍醫(yī)大學;2015年

5 康富標;共刺激分子B7-H3在肝細胞癌的表達及相關(guān)機制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2015年

6 楊純;Gankyrin正反饋調(diào)控Nrf2在肝細胞癌中發(fā)揮抗氧化作用[D];第二軍醫(yī)大學;2015年

7 高霞;PNPLA3基因單核苷酸多態(tài)性及基因表達與乙肝病毒感染易感性及乙肝相關(guān)肝細胞癌的關(guān)聯(lián)性研究[D];河北醫(yī)科大學;2016年

8 彭晨星;microRNA結(jié)合位點單核苷酸多態(tài)性對肝細胞癌預后影響的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學;2016年

9 田偉;γδT細胞免疫治療肝細胞癌的實驗研究[D];山西醫(yī)科大學;2016年

10 葉甲舟;RBM8A與肝細胞癌的相關(guān)性及對肝細胞癌增殖及凋亡生物學特性的影響[D];廣西醫(yī)科大學;2016年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 王飛;CDH17調(diào)控肝細胞癌的生物學機制的研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 陳中博;咖啡攝入與肝細胞癌發(fā)病風險的Meta分析[D];河北醫(yī)科大學;2015年

3 張華鵬;核受體輔激活蛋白5在肝細胞癌組織中的表達及其臨床意義[D];鄭州大學;2015年

4 郭慧敏;血清sCD25測定在肝細胞癌診斷中的意義[D];鄭州大學;2015年

5 凌青霞;雙氧化酶1（Duox1）在肝細胞癌中的表達調(diào)控及作用研究[D];復旦大學;2014年

6 李會芬;血清Talin-1在肝細胞癌診斷中的作用[D];鄭州大學;2015年

7 蒙錦瑩;血管生長相關(guān)因子的血清濃度與肝細胞癌預后的相關(guān)性研究[D];蘭州大學;2015年

8 戰(zhàn)勇;肝細胞癌術(shù)前造影參數(shù)與生物學表現(xiàn)相關(guān)性及術(shù)后復發(fā)相關(guān)因素討論[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2015年

9 姚樂;microRNA-32在肝細胞癌中的表達及其臨床預后意義[D];河北醫(yī)科大學;2015年

10 吳華;MACC1在肝細胞癌中的表達與臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

，

本文編號：1770212