本文選題：肝細(xì)胞癌 + 趨化因子��； 參考：《吉林大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：肝細(xì)胞癌(HCC)是原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤,居全球惡性腫瘤死因的第3位,全世界范圍內(nèi)平均每年有750,000新增病例,且發(fā)病率仍逐年上升。因此,HCC發(fā)病機(jī)制的研究及診治手段的改進(jìn)是最重要的全球公共衛(wèi)生問題之一。目前已確認(rèn)了許多HCC的主要危險因素,包括肝炎病毒感染、酗酒及其他慢性肝臟疾病等,無論何種啟動因素,慢性炎癥均是HCC發(fā)生發(fā)展過程中最為重要的環(huán)節(jié),從炎癥到腫瘤,其中涉及到各種免疫組分的相互作用及精細(xì)調(diào)控,腫瘤所生長的微環(huán)境改變及重要信號通路的異�；罨际荋CC發(fā)生發(fā)展的重要因素,而整個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中涉及到的關(guān)鍵因子一直是腫瘤研究的熱點(diǎn),同時有望為HCC的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)。趨化因子是機(jī)體內(nèi)一類結(jié)構(gòu)功能相似、能夠趨化靶細(xì)胞定向移動的小分子蛋白多肽,因其對血管生成、免疫調(diào)節(jié)及炎癥過程具有重要調(diào)控作用而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。CXCL13是CXC趨化因子家族中的一員,主要分布于肝臟、血清、淋巴結(jié)和胃中,其中肝臟占近50%。CXCL13主要對B細(xì)胞具有趨化作用,同時對部分T細(xì)胞也有一定的調(diào)控作用,從而參與免疫調(diào)節(jié)。近年來發(fā)現(xiàn),CXCL13及其受體CXCR5參與了許多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等,機(jī)制涉及JNK、ERK等多個信號通路的異�；罨罢T導(dǎo)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。同時,許多研究也發(fā)現(xiàn)CXCL13與肝臟疾病有著密切關(guān)聯(lián),如丙型肝炎、肝纖維化及原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化的病人均有CXCL13的高表達(dá),提示其可能參與慢性肝損傷、炎癥及纖維化過程,而CXCL13是否、并如何參與HCC的疾病進(jìn)程尚無報道,本研究擬對CXCL13在人HCC組織及外周血中的表達(dá)及相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行探討。目的:(1)分析CXCL13在人HCC組織及外周血中的表達(dá)情況,并探討其與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間的聯(lián)系;(2)研究CXCL13對T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子及B細(xì)胞分泌IgG亞類的影響,探討其對HCC腫瘤微環(huán)境的調(diào)控作用;(3)研究CXCL13及其受體CXCR5與Wnt/β-catenin信號通路之間的相互調(diào)控關(guān)系。方法:(1)選取32例臨床不同分期的HCC病人及12例健康對照者,分別應(yīng)用RT-PCR及Western blot方法檢測HCC手術(shù)切除標(biāo)本中CXCL13的m RNA及蛋白表達(dá)水平,應(yīng)用ELISA方法檢測HCC病人及健康對照者外周血中CXCL13濃度,同時探討其與HCC臨床分期及與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的關(guān)系;(2)分離健康對照者外周血中PBMC,加入肝癌細(xì)胞系Hep G2培養(yǎng)上清進(jìn)行培養(yǎng),并分別于體外刺激T、B淋巴細(xì)胞活化,應(yīng)用ELISA方法檢測CXCL13及其抑制劑地塞米松對上清中細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-12、IL-17及四種IgG亞類(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)水平的影響;(3)體外培養(yǎng)Hep G2細(xì)胞,分別應(yīng)用Wnt/β-catenin通路激活劑Li Cl、阻斷劑DKK-1、CXCL13及地塞米松處理細(xì)胞,Western blot方法檢測CXCL13/CXCR5與Wnt/β-catenin信號通路關(guān)鍵分子β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β的相互調(diào)控表達(dá)情況。結(jié)果:(1)RT-PCR和Westernblot方法檢測肝癌組織中CXCL13的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)CXCL13的m RNA及蛋白表達(dá)水平均隨著臨床分期進(jìn)展而增高;ELISA方法檢測外周血中CXCL13的濃度,結(jié)果顯示肝癌患者外周血中CXCL13水平明顯高于健康對照組,且肝癌患者隨著臨床分期的進(jìn)展,血清中CXCL13的濃度呈逐漸上升趨勢,CXCL13水平與ALT及AST濃度之間分別呈正相關(guān);(2)健康對照組中分離純化出的PBMC細(xì)胞加入Hep G2細(xì)胞培養(yǎng)液上清進(jìn)行培養(yǎng),加入CXCL13可以增加細(xì)胞因子IL-12及IL-17的分泌,而地塞米松組則可以降低IL-12及IL-17的分泌,加入CXCL13還可以增加IgG4亞類的分泌;(3)Western blot方法檢測CXCL13/CXCR5與Wnt/β-catenin信號通路關(guān)鍵分子β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β的相互調(diào)控表達(dá)情況,應(yīng)用Wnt/β-catenin通路激活劑Li Cl能夠明顯提高CXCL13及CXCR5的表達(dá)水平,而阻斷劑DKK-1則導(dǎo)致CXCL13及CXCR5的表達(dá)水平下降;CXCL13處理細(xì)胞后,p-GSK-3β表達(dá)下調(diào),β-catenin的表達(dá)明顯增加,Wnt通路活化,而地塞米松處理細(xì)胞后,p-GSK-3β表達(dá)升高,而β-catenin表達(dá)明顯下降,Wnt通路受抑。結(jié)論:CXCL13在人HCC組織的表達(dá)及外周血中的濃度隨肝癌進(jìn)展而增高,且與ALT、AST呈正相關(guān),其可能通過誘導(dǎo)IL-12、IL-17及IgG4的分泌而影響腫瘤微環(huán)境,并與Wnt/β-catenin通路正反饋相互調(diào)控表達(dá)來促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展,有望為HCC的診斷及治療提供一個新的靶點(diǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

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本文編號：1770212