本文選題：藥用植物信息分析學(xué) + 虛擬篩選��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：本論文由三大部分構(gòu)成,第一部分為藥用植物信息分析學(xué)的方法學(xué)構(gòu)建,第二部分為藥用植物信息分析學(xué)在適應(yīng)原植物上的活性物質(zhì)基礎(chǔ)探討,第三部分為基于P2Y1受體蛋白的抗血栓藥用植物篩選。第一部分:以藥用植物作為主體,由計算機虛擬篩選作為方法學(xué)基礎(chǔ)的中心內(nèi)容,延展開來,以中藥信息學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所包含各項內(nèi)容作為技術(shù)手段,設(shè)計出一套從頭至尾高效且準(zhǔn)確的方法來揭示藥用植物藥效物質(zhì)基礎(chǔ),并且預(yù)測藥用植物化合物的潛在生物作用活性的方法學(xué);從藥用植物所含化合物的確定、到虛擬篩選判斷其作用靶點,至評價其所調(diào)控的信號通路和疾病網(wǎng)絡(luò)。按照計算機虛擬篩選、中藥信息學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的各項實驗技術(shù)手段構(gòu)建出完整的技術(shù)路線及整體實施方法。首先,確定作為研究對象的藥用植物。主要分為三類:1.常見,但作用機制較為復(fù)雜的藥用植物;2.傳統(tǒng)使用歷史悠久,但研究尚未成熟的藥用植物;3.“老藥新用”的藥用植物。其次,對研究對象中所含的天然產(chǎn)物信息進行收集和整理,構(gòu)建出待測天然產(chǎn)物化合物數(shù)據(jù)庫。隨后,對這些天然產(chǎn)物進行預(yù)處理,包括類藥性分析、ADME/T 口服及吸收毒性預(yù)測以及假陽性化合物的排除。接下來則是最為核心步驟:計算機輔助虛擬篩選。我們設(shè)計的虛篩步驟將三種不同理論基礎(chǔ)的技術(shù)手段串聯(lián)為以下三步:1.基于藥效團理論的虛擬尋靶;2.基于小分子形狀相似度的二次匹配驗證;3.基于分子對接技術(shù)的化合物-靶點作用精細(xì)分析。當(dāng)篩選得到對應(yīng)的生物靶標(biāo)集合之后,利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的各項工具手段以及各相關(guān)靶點注釋及關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)庫,分析出所得靶點同信號通路以致相關(guān)疾病之間的聯(lián)系。最后,構(gòu)建出藥用植物-天然產(chǎn)物-生物靶標(biāo)-信號通路-相關(guān)疾病的作用網(wǎng)絡(luò)圖并進行詳細(xì)闡述。第二部分:藥用植物信息分析學(xué)在適應(yīng)原植物作用機制共性上的探索。適應(yīng)原類藥用植物(adaptogen),能夠非特異性的增強人類抵抗力,能夠作用于人體的不同組織器官及系統(tǒng),對各部分進行調(diào)節(jié),從而有助機體在不良環(huán)境條件暨應(yīng)激條件下保持在一個最佳的穩(wěn)態(tài)(homeostasis)。目前被確認(rèn)的適應(yīng)原類植物有很多種,如:人參 Panax gineng C.A.Mey、五味子 Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.、刺五加 Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms、紅景天Rhodiola crenulata(Hook.f.et Thoms.)S.H.Fu、瑪咖 Lepidium meyenii Walp 等。因為適應(yīng)原類植物具有分類廣泛、所含活性產(chǎn)物種類復(fù)雜的特點,需要對其整體性的研究和確認(rèn)。我們選取了瑪咖、人參、西洋參、五味子、淫羊藿等藥用植物等作為研究對象,按照第一部分構(gòu)建的藥用植物信息分析學(xué)方法學(xué)技術(shù)手段,分別分析并且預(yù)測其所含天然產(chǎn)物、篩選得到的生物靶標(biāo)集合及其信號通路、相關(guān)疾病之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)圖。根據(jù)不同的藥用植物的網(wǎng)絡(luò)圖,總結(jié)并歸納適應(yīng)原類藥用植物的作用特點為內(nèi)源性刺激應(yīng)激(Response to endogenous stimulus)以及激素應(yīng)答(Response to hormone)。第三部分:藥用植物信息分析學(xué)在抗血栓作用藥用植物上的應(yīng)用。心腦血管疾病(Cardiovascular dieseases,CVDs)是全球首名的致死成因,而且誘發(fā)心腦血管疾病的因素也較為復(fù)雜,主要發(fā)病模式表現(xiàn)為中風(fēng)、高血壓、心律失常和血栓。而其中,血小板凝集誘導(dǎo)的血栓形成會阻礙血液循環(huán),誘發(fā)各種急性和慢性動脈血管疾病。P2Y1受體蛋白能夠促進血小板凝集,它能夠作為重要的抗血栓藥物靶標(biāo)。MRS2500是他的一個配體小分子藥物,P2Yi受體的七個跨膜區(qū)內(nèi)提供了完整的結(jié)合位點可以使其配合對接于其口袋中作為核苷酸拮抗劑。TCMSP包含了 499種中國藥典所記載注冊的中草藥及其29384個天然產(chǎn)物組成的數(shù)據(jù)庫。此部分獨創(chuàng)性地運用藥用植物信息分析學(xué)技術(shù)手段,將這些天然產(chǎn)物同P2Y1受體蛋白以MRS2500的結(jié)合口袋進行對接計算,通過對接模式的研究及打分,可以評價這些化合物作為P2Y1受體蛋白拮抗劑的結(jié)合能力強弱,進而篩選出潛在的抗血栓藥物。在本項研究中,來自中草藥中的總共8987種化合物首先通過了 Lipinski五原則的成藥性篩選,隨后其中1656種化合物可以對接進入P2Y!受體蛋白-MRS2500的結(jié)構(gòu)中,呈現(xiàn)出16317種對接形態(tài)。其中所含天然產(chǎn)物對接評分DockScore高于70的共有38種,均有發(fā)展研究成為抗血栓藥物的潛力。通過結(jié)果分析推測,甘草、升麻和靈芝具有開發(fā)成為抗血栓藥用植物的潛力,其所含的化合物很有可能為延緩血小板凝聚提供新的發(fā)現(xiàn)。
[Abstract]:This thesis consists of three parts : the first part is the methodology of information analysis of medicinal plants , the second part is the research on the active material basis of medicinal plant information analysis , and the third part is the medicine plants based on P2Y1 receptor protein . ( Rupr . et Maxim . ) Harms,綰㈡櫙澶㏑hodiola crenulata(Hook.f.et Thoms.) In this paper , we selected maca , ginseng , American ginseng , schisandra fruit , epimedium and other medicinal plants as the research object , and analyzed and predicted the natural products , screened the biological target set and its signal path , and the interaction network diagram between the related diseases . According to the network diagram of different medicinal plants , this paper summarizes and induces the action characteristic of the original medicinal plants as the endogenous stimulus stress and the response to hormone . In this study , a total of 8987 compounds from Chinese herbal medicines have been screened by Lipinski ' s five principles , and then 1656 compounds can be butted into P2Y ! receptor protein - MRS2500 .

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285

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