本文選題：熱休克蛋白抑制劑 + 信號通路�。� 參考：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：研究背景與目的熱休克蛋白70(Hsp70/HSPA1A)是細(xì)胞在應(yīng)激條件(如高溫,缺氧,缺血,病毒感染,組織損傷等)下誘導(dǎo)表達(dá)的一種分子伴侶蛋白質(zhì),在蛋白裝配、折疊、運(yùn)輸、促進(jìn)受損多肽重折疊和降解等多種細(xì)胞生理過程中均發(fā)揮著重要作用。Hsp70主要由近N端的ATP結(jié)合域(ATPase結(jié)構(gòu)域)和近C端的底物結(jié)合域組成。研究表明,細(xì)胞內(nèi)Hsp70表達(dá)升高與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān),并且其升高程度與惡性腫瘤分級,轉(zhuǎn)移及化療耐藥性產(chǎn)生關(guān)系密切。在乳腺癌,子宮內(nèi)膜癌,大腸癌,前列腺癌及某些類型白血病中,腫瘤細(xì)胞高表達(dá)Hsp70與不良預(yù)后密切相關(guān);動物實驗證明敲除Hsp70基因可抑制裸鼠移植瘤模型中癌細(xì)胞的成瘤過程。Hsp70在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要地位使之成為非常有前景的抗腫瘤治療藥物靶點,HsP70抑制劑有望發(fā)展成為新一類臨床靶向治療藥物。目前已經(jīng)有研究嘗試開發(fā)各種Hsp70抑制劑,包括作用于ATP結(jié)合域的ATP模擬物,二羥嘧啶類化合物等,以及作用于底物結(jié)合域的寡核苷酸適配子,苯基乙炔磺酰胺等等。由于Hsp70在細(xì)胞的許多正常生理活動也不可或缺,作為治療藥物的Hsp70抑制劑需要具有很高的特異性,有效性和安全性。本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中,Hsp70常常不是作為一個獨立的個體發(fā)揮作用,而是與其協(xié)同蛋白(如Bag3蛋白)結(jié)合形成復(fù)合體后再作用于其它分子。Hsp70-Bag3復(fù)合體在腫瘤相關(guān)的多種細(xì)胞通路中發(fā)揮調(diào)控作用,如上調(diào)與腫瘤細(xì)胞存活和轉(zhuǎn)移有關(guān)的FoxM1通路和HuR通路等。Bag3作為支架蛋白介導(dǎo)了 HsP70對許多腫瘤相關(guān)信號通路分子的調(diào)控作用,特異性的干預(yù)Hsp70-Bag3復(fù)合體的形成可以在抑制Hsp70促進(jìn)腫瘤形成和發(fā)展作用的同時,盡量減少對其發(fā)揮正常生理功能的影響。近年來,本課題組與Jason Gestwicki教授及其團(tuán)隊合作研發(fā)出了一系列變構(gòu)體抑制劑,抑制劑與Hsp70結(jié)合后可引起Hsp70構(gòu)象改變,進(jìn)而干預(yù)Hsp70與Bag3的結(jié)合。以YM-01為代表的第一代抑制劑在腫瘤細(xì)胞信號通路調(diào)控及抑制腫瘤生長方面達(dá)到了與敲除Hsp70基因相似的作用效果,但是該類藥物的半衰期較短,不適合臨床應(yīng)用。在YM-01基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)得到的第二代抑制劑JG-98,在延長藥物半衰期的同時,JG-98與Hsp70親和力更強(qiáng)。本課題組前期研究證實JG-98可通過與Hsp70分子的ATPase結(jié)構(gòu)域結(jié)合,引起Hsp70分子構(gòu)象發(fā)生改變,使Hsp70停滯于ADP結(jié)合狀態(tài),阻斷Hsp70與其伴侶蛋白Bag3或其它Bag家族的蛋白形成復(fù)合體的過程,并在細(xì)胞及動物實驗中表現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤作用。雖然JG-98的抗腫瘤效果明顯,但仍有許多問題有待探索:JG-98在腫瘤細(xì)胞中調(diào)控的細(xì)胞通路仍未完全明確;JG-98除了干擾Hsp70-Bag3復(fù)合體以外,是否還通過其他方式調(diào)控相關(guān)信號通路等。另一方面,最近研究發(fā)現(xiàn)抑制熱休克蛋白家族的另一成員HsP90達(dá)到的抗癌效果與抑制Hsp70相似,目前已有大量Hsp90抑制劑研發(fā)產(chǎn)生,其中替拉替尼(tanespimycin/17AAG)已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗階段。有研究報道表明同時敲除Hsp70家族中的兩個主要成員基因(誘導(dǎo)型Hsp70和結(jié)構(gòu)型Hsc73)引起的細(xì)胞生理變化與Hsp90抑制劑作用于細(xì)胞產(chǎn)生的效果相似。提示作為Hsp70抑制劑的JG-98的抗腫瘤作用可能與Hsp90抑制劑類似,若兩者抗癌機(jī)制相似,這將極大地降低JG-98的研究價值。Broad Institute Platform(博得研究所)是隸屬于麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)及其附屬醫(yī)院的基因組學(xué)研究中心,Connectivity Map(Cmap)是該研究所基于RNA芯片技術(shù)研究藥物作用機(jī)制的工具和數(shù)據(jù)資源平臺,該平臺整合了目前已通過美國Food and Drug Administration(FDA)認(rèn)證的所有藥物作用于多種人類腫瘤細(xì)胞后引起的基因表達(dá)圖譜變化信息,可用于全面分析藥物對腫瘤細(xì)胞全基因組水平基因表達(dá)情況的影響,并可與已知藥物或疾病進(jìn)程相關(guān)基因表達(dá)圖譜比較,預(yù)測分析新研發(fā)藥物或未知試劑的作用機(jī)制。本研究通過Connectivity Map數(shù)據(jù)庫比較應(yīng)用Hsp70抑制劑(JG-98)或Hsp90抑制劑(17AAG)處理不同腫瘤細(xì)胞系后,細(xì)胞基因表達(dá)圖譜的變化情況,分析JG-98作為新型抗癌藥物的研究價值;利用多種實驗技術(shù)探究乳腺癌細(xì)胞中JG-98所調(diào)控的信號通路,及其發(fā)揮調(diào)控作用的分子機(jī)制。應(yīng)用慢病毒shRNA文庫篩選影響乳腺癌細(xì)胞對JG-98敏感性的相關(guān)基因,對基因進(jìn)行信號通路歸納分析或結(jié)合Cmap分析結(jié)果,預(yù)測能夠增加乳腺癌細(xì)胞對JG-98敏感性的相應(yīng)增效劑,并通過細(xì)胞實驗和動物實驗進(jìn)行驗證;為選擇能增強(qiáng)JG-98抗癌效能的配伍用藥提供參考,為藥物聯(lián)合應(yīng)用治療方案的制定提供新的思路和方法。材料與方法1.比較Hsp70抑制劑JG-98與Hsp90抑制劑17AAG對腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)圖譜影響的異同。選取5種不同種類人類腫瘤細(xì)胞系,分別給予5種不同濃度JG-98或17AAG處理后,提取細(xì)胞RNA,對所得樣本進(jìn)行RNA芯片檢測。通過Connectivity Map分析比較上述兩類藥物所引起的腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)圖譜變化的異同,篩選對腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)圖譜具有相似影響的藥物,并將兩種藥物的分析結(jié)果進(jìn)行比對。2.提取JG-98處理后的乳腺癌細(xì)胞RNA并進(jìn)行Microarray分析,應(yīng)用基因集富集分析(gene set enrichment analysis GSEA)技術(shù)及蛋白質(zhì)磷酸化水平分析技術(shù)(可分析與細(xì)胞內(nèi)20多個主要信號通路相關(guān)的50多個重要分子的磷酸化狀態(tài)和磷酸化水平)篩選JG-98在乳腺癌細(xì)胞中所調(diào)控的信號通路。3.在前期信號通路分析實驗所得結(jié)果基礎(chǔ)上,選取MAPK通路,AKT通路與c-myc通路進(jìn)行進(jìn)一步研究,通過shRNA敲除乳腺癌細(xì)胞Bag3基因,JG-98處理細(xì)胞后,對以上信號通路相關(guān)蛋白水平進(jìn)行檢測,探究JG-98對上述信號通路的調(diào)控是否與Hsp70-Bag3復(fù)合體有關(guān),嘗試闡明JG-98調(diào)控各信號通路的具體機(jī)制。4.運(yùn)用慢病毒shRNA文庫感染乳腺癌細(xì)胞后通過抗生素篩選慢病毒感染成功的細(xì)胞,并將細(xì)胞隨機(jī)分為對照組與實驗組,對照組不行藥物處理,實驗組給予JG-98藥物處理直到僅剩少量細(xì)胞(25%)存活,提取兩組細(xì)胞DNA后進(jìn)行PCR擴(kuò)增及測序,比較對照組與JG-98處理組中相應(yīng)shRNA所占比例的變化,篩選與乳腺癌細(xì)胞JG-98敏感性相關(guān)的基因。5.分析shRNA文庫篩選所得基因,預(yù)測與乳腺癌細(xì)胞JG-98敏感性相關(guān)的信號通路,篩選調(diào)控相關(guān)通路的藥物,通過乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-231,BT474)體外細(xì)胞學(xué)實驗,及裸鼠移植瘤模型實驗,探究所選藥物對JG-98的增效作用。將shRNA文庫篩選所得基因輸入Cmap數(shù)據(jù)庫,篩選可以增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對JG-98敏感性的相關(guān)藥物,并利用乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-231)進(jìn)行體外細(xì)胞學(xué)實驗驗證。結(jié)果1.在Connectivity Map給出的14項與Hsp90抑制劑17-AAG作用機(jī)制最為相似的藥物記錄中,所有藥物均為HsP90抑制劑,藥物間相似度得分均高于0.89;經(jīng)過分析Hsp70抑制劑JG-98處理組細(xì)胞的RNA芯片結(jié)果,在系統(tǒng)給出的所有14項與其作用機(jī)制最為相似的藥物記錄中,并未發(fā)現(xiàn)HsP90抑制劑,且所有藥物相似度得分均低于0.65。2.GSEA系統(tǒng)分析結(jié)果顯示JG-98下調(diào)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)176條信號通路,上調(diào)19條信號通路。對所得通路中的主要基因進(jìn)行分析整合,得到以下JG-98主要下調(diào)的基因集:(1)細(xì)胞周期家族,(2)RNA處理及切割,(3)蛋白酶體,熱休克蛋白及伴侶蛋白(CCT伴侶),(4)細(xì)胞能量相關(guān)基因,包括呼吸鏈,ATP合成,Crebs循環(huán)及糖酵解,(5)細(xì)胞內(nèi)甾體合成。JG-98主要上調(diào)的基因集包括:(1)未折疊蛋白反應(yīng)基因(UPR unfolded protein response),(2)晝夜周期相關(guān)基因,(3)p53/DNA損傷反應(yīng)基因。3.蛋白質(zhì)磷酸化水平分析結(jié)果與GSEA結(jié)果基本吻合,經(jīng)JG-98處理后,乳腺癌細(xì)胞(MCF7)中的細(xì)胞周期相關(guān)基因受到抑制(P21和P27上調(diào)),DNA損傷反應(yīng)基因激活(H2AX及Chk2蛋白磷酸化水平升高),UPR通路激活(calnexin和PDI升高)。除此之外,蛋白質(zhì)磷酸化水平分析也揭示了 JG-98在乳腺癌細(xì)胞中調(diào)控的其它通路,包括(1)下調(diào)NF-kB、FAK-Src、Notch和WNT通路;(2)激活mTOR和MAPK通路。4.Western Blot證實,經(jīng)JG-98處理后,乳腺癌細(xì)胞(MCF7)中ERK1/2的磷酸化水平明顯升高,且磷酸化升高水平隨藥物濃度增高而升高;應(yīng)用shRNA敲除MCF7細(xì)胞Bag3基因后,ERK1/2的磷酸化水平明顯升高。Inter-Q實驗證實Bag3與ERK1/2在細(xì)胞中相互結(jié)合并形成復(fù)合體,且JG-98可干擾復(fù)合體的形成。qPCR結(jié)果顯示2μM JG-98處理MCF7細(xì)胞4h后,細(xì)胞內(nèi)Bag3與ERK1/2的結(jié)合量降低了 38.88%。對pho-ERK1/2去磷酸化速率的監(jiān)測實驗顯示,經(jīng)JG-98處理后,乳腺癌細(xì)胞中pho-EKR1/2去磷酸化速率明顯降低。5.Western blot證實,經(jīng)JG-98處理,乳腺癌細(xì)胞(MCF7)中pho-AKT水平及c-myc水平明顯降低;而shRNA敲除Bag3基因?qū)ho-AKT水平及c-myc水平?jīng)]有明顯影響;且使用JG-98處理敲除Bag3后的MCF7細(xì)胞,藥物對pho-AKT及c-myc的下調(diào)作用反而增強(qiáng)。shRNA敲除Bag1基因或Bag6基因?qū)ho-AKT水平及c-myc水平亦無明顯影響。6.對shRNA文庫基因測序篩選結(jié)果進(jìn)行信號通路分析后發(fā)現(xiàn):抑制蛋白酶體相關(guān)基因可增加乳腺癌細(xì)胞對JG-98的敏感性;下調(diào)RNA聚合酶Ⅱ(RNApol Ⅱ)合成相關(guān)基因可增加敏感性;其他相關(guān)通路包括高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)通路,敲低ARF1或ARFGAP1可降低敏感性,相反如果敲低ARFGEF2基因,則可增加敏感性;TGF-β通路,敲低該通路的正向調(diào)解因子TGFBP1,FNTA,SMAD2,AXIN和Usp9X可降低敏感性,而敲低該通路的負(fù)向調(diào)節(jié)因子STRAP可增加敏感性;同樣的還有WNT通路,敲低FXD3,FZD4,FZD7,FZD8,FGF8和TCF7L1增加敏感性,敲低AXIN降低敏感性。7.細(xì)胞學(xué)MTT實驗證實聯(lián)合應(yīng)用蛋白酶體抑制劑(MG132)與JG-98處理乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-231和BT474),對乳腺癌細(xì)胞生長的抑制和殺傷作用明顯強(qiáng)于單獨用藥。在MDA-MB-231細(xì)胞裸鼠皮下成瘤模型中,聯(lián)合應(yīng)用蛋白酶體抑制劑硼替佐米Bortzomib與JG-98,對裸鼠皮下瘤體生長的抑制作用明顯強(qiáng)于單獨用藥。8.體外細(xì)胞學(xué)MTT實驗證實聯(lián)合應(yīng)用RNApol Ⅱ基因抑制劑α-amanitin可明顯增強(qiáng)JG-98對乳腺癌細(xì)胞(HCC1937,BT549)的抑制和殺傷作用。9.應(yīng)用Connectivity Map分析shRNA文庫篩選結(jié)果,提示AKT通路抑制劑(LY294002)與酪氨酸激酶受體抑制劑(sunitinib)可增加乳腺癌細(xì)胞對JG-98的敏感性。體外細(xì)胞學(xué)MTT實驗證實聯(lián)合應(yīng)用以上兩種藥物均可增加JG-98對乳腺癌細(xì)胞的抑制和殺傷作用。結(jié)論1.Hsp70抑制劑(JG-98)與Hsp90抑制劑(17AAG)引起的腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)圖譜的變化并不相同。JG-98的抗腫瘤機(jī)制有獨特性和創(chuàng)新性,具有較高的研究價值和較好的臨床應(yīng)用前景。2.通過GSEA及蛋白質(zhì)磷酸化水平分析探究JG-98在乳腺癌細(xì)胞中所調(diào)控的部分細(xì)胞通路,為進(jìn)一步了解JG-98發(fā)揮作用的具體機(jī)制提供理論依據(jù)。3.JG-98通過抑制Hsp70-Bag3復(fù)合體的形成,干擾Bag3與ERK1/2結(jié)合,影響MKP3磷酸激酶對ERK1/2的去磷酸化,減緩ERK1/2的去磷酸化速率,引起ERK1/2的活化水平升高。4.JG-98下調(diào)AKT通路和c-myc通路,使乳腺癌細(xì)胞內(nèi)pho-AKT水平和c-myc水平降低,且對以上通路的下調(diào)作用與Bag1,Bag3及Bag6無關(guān)。5.蛋白酶體抑制劑(MG132/硼替佐米bortzomib),RNApol Ⅱ基因抑制劑(α-amanitin),AKT通路抑制劑(LY294002),酪氨酸激酶受體抑制劑(sunitinib)都可增加乳腺癌細(xì)胞對JG-98的敏感性,可作為選擇JG-98增效劑及配伍用藥的理論依據(jù)。6.shRNA文庫篩選結(jié)合信號通路分析或聯(lián)合Connectivity Map都可作為預(yù)測抗腫瘤藥物增效劑的有效手段。意義1.應(yīng)用基因表達(dá)圖譜分析方法(Connectivity Map)鑒定了 Hsp70抑制劑JG-98與Hsp90抑制劑17AAG之間抗腫瘤機(jī)制的不同;2.首次揭示了 JG-98在乳腺癌細(xì)胞中所調(diào)控的信號通路,并驗證了 Hsp70-Bag3復(fù)合體在部分通路調(diào)節(jié)中的地位,即JG-98既通過Bag3依賴方式也通過Bag3非依賴方式進(jìn)行信號通路調(diào)控;闡明乳腺癌細(xì)胞中JG-98上調(diào)MAPK通路的作用機(jī)制;3.首次提出通過shRNALibrary篩選得到藥物敏感性相關(guān)基因,進(jìn)行基因信號通路分析或結(jié)合Connectivity Map的方法預(yù)測藥物增效劑,為臨床選擇抗腫瘤聯(lián)合用藥提供了新思路新方法。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號通路對乳腺癌侵襲性影響的實驗研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹，

本文編號：1735647