本文選題：胰腺癌　切入點(diǎn)：人平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：研究背景胰腺癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、惡性度高、預(yù)后極差,發(fā)病率和死亡率幾乎相同。化療耐藥是目前胰腺癌研究的瓶頸,尋找化療耐藥標(biāo)記物,預(yù)測(cè)個(gè)體化療療效,制定個(gè)體化化療方案是改善胰腺癌患者預(yù)后的重要手段。hENT1是吉西他濱進(jìn)入細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體,有文獻(xiàn)報(bào)道其可能與胰腺癌化療耐藥性相關(guān)。然而,目前關(guān)于hENT1與胰腺癌關(guān)系的基礎(chǔ)研究尚不系統(tǒng),臨床研究方面受患者選擇、hENT1檢測(cè)等影響,結(jié)論多不統(tǒng)一。本研究擬通過體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)探索hENT1與胰腺癌細(xì)胞表型的關(guān)系,并分析腫瘤組織hENT1表達(dá)量與胰腺癌患者吉西他濱化療預(yù)后的關(guān)系。研究目的探索hENT1與胰腺癌細(xì)胞表型的關(guān)系,分析腫瘤組織hENT1表達(dá)量與胰腺癌患者吉西他濱化療預(yù)后的關(guān)系。研究方法檢測(cè)已有胰腺癌細(xì)胞株hENT1表達(dá)量。選擇hENT1表達(dá)量較高的細(xì)胞株進(jìn)行hENT1基因沉默,hENT1表達(dá)量較低的細(xì)胞株進(jìn)行hENT1基因過表達(dá),構(gòu)建穩(wěn)定過表達(dá)/沉默hENT1基因的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株及相應(yīng)陰性對(duì)照株。檢測(cè)hENT1基因?qū)σ认侔┘?xì)胞增殖、化療敏感性、遷移、侵襲的調(diào)控作用。構(gòu)建裸鼠皮下種植瘤模型,進(jìn)一步檢測(cè)hENT1對(duì)胰腺癌細(xì)胞化療耐藥的作用。進(jìn)行回顧性臨床研究,通過免疫組化檢測(cè)胰腺癌組織hENT1表達(dá)量,分析其與胰腺癌患者臨床病理學(xué)資料的關(guān)系。研究結(jié)果已有6株胰腺癌細(xì)胞中,T3M4細(xì)胞hENT1表達(dá)量較低,Panc-1細(xì)胞hENT1表達(dá)量較高。選取T3M4細(xì)胞進(jìn)行hENT1基因過表達(dá),Panc-1細(xì)胞進(jìn)行hENT1基因沉默,構(gòu)建穩(wěn)定過表達(dá)hENT1基因的T3M4細(xì)胞株及其陰性對(duì)照株,構(gòu)建穩(wěn)定沉默hENT1基因的Panc-1細(xì)胞株及其陰性對(duì)照株。上調(diào)hENT1基因可以增加細(xì)胞吉西他濱化療敏感性,沉默hENT 1基因可以減低細(xì)胞吉西他濱化療敏感性。hENT1基因?qū)τ诩?xì)胞增殖、遷移和侵襲無明顯影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)上調(diào)hENT1表達(dá)可以增強(qiáng)吉西他濱化療敏感性。在臨床研究方面,44例患者的腫瘤組織hENT1染色均值為119.4。以該均值為分界,定義染色小于或等于120的為hENT1低表達(dá)組,染色大于120的為hENT1高表達(dá)組。發(fā)現(xiàn)腫瘤組織hENT1表達(dá)水平和患者預(yù)后相關(guān),hENT1高表達(dá)患者的無瘤生存時(shí)間及總體生存均明顯長(zhǎng)于hENT1低表達(dá)患者(21.75,95%CI 18.45-25.04 VS 12.48,95%CI 10.12-14.85)(15.44,95%CI 11.26-14.85 VS 8.24,95%CI 6.69-9.78)。多因素分析發(fā)現(xiàn)hENT1表達(dá)量是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR 0.16 95%CI,0.04-0.59 P=0.006)結(jié)論胰腺癌細(xì)胞hENT1表達(dá)量和胰腺癌吉西他濱化療預(yù)后相關(guān),hENT1有望成為胰腺癌吉西他濱化療耐藥預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究背景胰腺癌發(fā)病隱匿、惡性度高、預(yù)后極差。胰腺癌在全部腫瘤死亡原因中排名第四,5年生存率小于5%。除胰腺癌化療耐藥外,缺乏有效的預(yù)后指標(biāo)是困擾胰腺癌臨床研究的又一難題。有報(bào)道稱,CREPT(cell-cycle related and expression-elevated protein in tumor)可能與部分消化道腫瘤預(yù)后相關(guān)。但CREPT基因與胰腺癌的關(guān)系還未見報(bào)道,本研究擬通過體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn),系統(tǒng)探究CREPT對(duì)于胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響。研究目的探究CREPT對(duì)于胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響研究方法檢測(cè)已有胰腺癌細(xì)胞株CREPT表達(dá)量,構(gòu)建穩(wěn)定過表達(dá)/沉默CREPT基因的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株,檢測(cè)CREPT對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖、化療敏感性、遷移、侵襲的調(diào)控作用。通過裸鼠皮下種植瘤實(shí)驗(yàn),檢測(cè)CREPT基因?qū)σ认侔┘?xì)胞體內(nèi)增殖的影響。研究結(jié)果通過檢測(cè)已有胰腺癌細(xì)胞中CREPT表達(dá)量,發(fā)現(xiàn)T3M4細(xì)胞CREPT表達(dá)量較高,MIA細(xì)胞CREPT表達(dá)量較低。通過沉默和上調(diào)目標(biāo)細(xì)胞株CREPT基因,構(gòu)建穩(wěn)定過表達(dá)CREPT基因的MIA細(xì)胞株及其對(duì)照株,和穩(wěn)定沉默CREPT基因的T3M4細(xì)胞株及其對(duì)照株。體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):CREPT可以增加胰腺癌細(xì)胞吉西他濱化療耐藥性,沉默CREPT基因可以減低細(xì)胞增殖,降低細(xì)胞遷移和侵襲能力。上調(diào)CREPT基因?qū)τ诩?xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和侵襲能力無明顯影響;在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),沉默CREPT基因可以明顯減緩小鼠皮下種植瘤生長(zhǎng),上調(diào)CREPT基因?qū)τ谛∈笃は路N植瘤生長(zhǎng)無明顯影響。結(jié)論沉默CREPT基因可以抑制胰腺癌細(xì)胞增殖,CREPT可以增加胰腺癌細(xì)胞吉西他濱化療耐藥性。CREPT可能成為胰腺癌預(yù)后指標(biāo)。
[Abstract]:The expression of hENT1 gene in pancreatic cancer cells was studied by immunohistochemistry . In vitro and in vivo experiments were carried out to investigate the effect of CREPT on the proliferation of pancreatic cancer cells .

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.9

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1 肖劍春;hENT1、CREPT與胰腺癌化療耐藥及預(yù)后關(guān)系的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

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本文編號(hào)：1691245