本文選題：鐵　切入點：白介素-6　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：目的:鐵調(diào)素(Hepcidin)是一種主要由肝臟合成并分泌的肽類激素,是機體內(nèi)鐵的主要調(diào)節(jié)者[1]。Hepcidin啟動子的-64/-72位置是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活3(STAT3)綁定基序,炎癥條件下尤其是白細胞介素6(IL-6)升高時,可通過Janus激酶(JAK)-STAT3信號通路調(diào)節(jié)Hepcidin的合成。增多的Hepcidin可通過減少鐵的吸收,增強細胞內(nèi)鐵儲存、促進細胞生存等途徑導(dǎo)致慢性炎癥、感染和癌癥等慢性病[2]。腫瘤患者血清和組織中Hepcidin升高通常被認為是細胞因子的水平增加的間接后果和細胞因子對Hepcidin合成的刺激作用[3]。Hepcidin的合成部位并不僅限于肝臟,腫瘤組織本身在癌癥中觀察到增高的Hepcidin上也起到重要的作用。Hepcidin表達失調(diào)不僅改變了全身的鐵的調(diào)節(jié),還對腫瘤的生長和惡性轉(zhuǎn)化發(fā)揮局部作用,因此Hepcidin在鐵穩(wěn)態(tài)和參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中扮演著重要的角色[4]。Hepcidin通過結(jié)合在腸上皮細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細胞表達的鐵外排泵膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(FPN1)并觸發(fā)FPN1降解,從而阻斷鐵從腸上皮細胞輸送到全身血液循環(huán)以及阻止被巨噬細胞分解代謝的鐵輸送到血液循環(huán)[5],因此,鐵通過Hepcidin或調(diào)控Hepcidin表達的蛋白質(zhì)包括炎癥介質(zhì)或FPN在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用,為鐵及Hepcidin的靶向抗腫瘤治療奠定基礎(chǔ)[6]。因此,本研究主要探討胃癌血清和組織中Hepcidin水平是否增高、IL-6-STAT3信號通路是否參與調(diào)控Hepcidin水平,探討Hepcidin水平變化對胃癌增殖及轉(zhuǎn)移的影響及其具體機制。通過上述研究目的是確定Hepcidin在胃癌中的表達水平及其調(diào)控通路、Hepcidin對胃癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移的影響及其具體機制,為Hepcidin能夠成為腫瘤診斷及轉(zhuǎn)移的標志物并轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實驗室奠定基礎(chǔ)。第一部分:IL-6-STAT3信號通路調(diào)控胃癌鐵調(diào)素水平方法:1.應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay,ELISA)檢測血清中Hepcidin和IL-6水平,并統(tǒng)計分析Hepcidin與IL-6水平的相關(guān)性。2.應(yīng)用實時熒光定量PCR(Real Time Fluorescent Quantitative PCR,RTFQ-PCR)法檢測組織中Hepcidin m RNA和腫瘤轉(zhuǎn)移基因Tiam1 m RNA的量值水平,蛋白印跡法(Western Blot,WB)檢測組織中Hepcidin蛋白和IL-6下游信號分子磷酸化STAT3(p STAT3)蛋白的表達,并統(tǒng)計分析胃癌組織中Hepcidin m RNA與臨床病理學(xué)特征及Tiam1m RNA的關(guān)系、Hepcidin蛋白與p STAT3蛋白表達的關(guān)系。3.應(yīng)用實時熒光定量PCR法和Western Blot法檢測外源性IL-6處理的胃癌細胞株中Hepcidn m RNA、Hepcidin蛋白和p STAT3蛋白水平的變化,應(yīng)用細胞免疫熒光實驗檢測Hepcidin的表達定位,證實IL-6-STAT3信號通路參與調(diào)控胃癌中Hepcidin水平。結(jié)果:1.胃癌組血清中Hepcidin水平為10.38(7.10,19.35)ng/ml,高于胃良性病變組7.43(1.88,12.05)ng/ml和胃正常對照組7.40(4.08,12.05)ng/ml、差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),而胃良性病變組與胃正常對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。胃癌組血清中IL-6水平為3.16(1.69,4.87)pg/m L,高于胃正常對照組0.87(0.56,0.99)pg/m L、差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),低于胃良性病變組4.17(2.36,5.27)、差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。胃癌組血清中Hepcidin和IL-6水平呈正相關(guān)(r=0.459,P=0.000)。2.胃癌組和胃良性病變組組織中Hepcidin m RNA表達陽性率分別為61.54%(40/65)和58.82%(10/17),高于胃正常對照組25%(5/20),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。胃癌組組織中Hepcidin m RNA量值水平為-0.38±1.05,高于胃良性病變組-0.51±0.65和胃正常對照組-1.65±0.89,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。胃癌組和胃良性病變組組織中Hepcidin蛋白表達陽性率分別為60.00%(39/65)和58.82%(10/17),高于胃正常對照組20.00%(4/20),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。胃癌組和胃良性病變組組織中p STAT3蛋白表達陽性率分別為46.15%(30/65)和47.06%(8/17),高于胃正常對照組0(0/20),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。胃癌組組織中Hepcidin蛋白和p STAT3蛋白表達呈正相關(guān)。3.隨著外源性IL-6濃度的增加,Hepcidin m RNA和蛋白、p-STAT3蛋白表達升高,當IL-6濃度為20ng/ml時,Hepcidin m RNA量值水平最高、Hepcidin蛋白和p STAT3蛋白表達最高。細胞免疫熒光實驗顯示Hepcidin蛋白在胃癌細胞中表達,且主要集中于細胞漿及近細胞膜部分。IL-6-STAT3信號通路參與調(diào)控胃癌細胞中Hepcidin的水平。第二部分:Hepcidin水平影響胃癌細胞的增殖及轉(zhuǎn)移方法:1.統(tǒng)計分析胃癌血清和組織中Hepcidin與臨床病理學(xué)特征和腫瘤轉(zhuǎn)移基因Tiam1的關(guān)系2.使用外源性Hepcidin處理胃癌細胞,使其處于高Hepcidin微環(huán)境中,應(yīng)用MTT法和細胞劃痕愈合實驗檢測外源性Hepcidn對胃癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移的影響。3.構(gòu)建并轉(zhuǎn)染Hepcidin真核表達載體提高細胞內(nèi)Hepcidin水平、RNA干擾技術(shù)降低細胞內(nèi)Hepcidin水平,通過流式細胞實驗和細胞劃痕愈合實驗檢測增高和降低細胞內(nèi)Hepcidin對胃癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果:1.按腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及臨床TNM分期分組統(tǒng)計,T3+T4期胃癌組血清中Hepcidin的水平為11.26(8.64,23.77)ng/m L,高于T1+T2期8.78(3.66,11.25)ng/m L,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017);N1-3期胃癌組血清中Hepcidin的水平為10.73(7.90,22.35)ng/m L,高于N0期10.18(5.31,12.78)ng/m L、但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.280);M1期胃癌組血清中Hepcidin的水平為10.72(8.60,30.85)ng/m L,高于M0期10.36(4.31,18.48)ng/m L,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.215);Ⅲ+Ⅳ期胃癌組血清中Hepcidin的水平為11.21(8.56,20.60)ng/m L,高于Ⅰ+Ⅱ期9.31(3.83,17.01)ng/m L,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.240);胃癌組血清Hepcidin的水平與浸潤深度有關(guān),但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及臨床TNM分期無關(guān)。T3+T4期胃癌組組織中Hepcidin m RNA量值水平為-0.23±0.84,高于T1+T2期-0.74±0.50,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.038);N1-3期胃癌組組織中Hepcidin m RNA量值水平為-0.39±0.81,高于N0期-0.66±0.55,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046);M1期胃癌組組織中Hepcidin m RNA量值水平為-0.25±0.70,高于M0期-0.65±0.50,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043);Ⅲ+Ⅳ期胃癌組組織中Hepcidin m RNA量值水平為-0.23±0.75,高于Ⅰ+Ⅱ期-0.63±0.47,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.030);胃癌組組織中Hepcidin m RNA量值水平與浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及臨床TNM分期呈正相關(guān)。胃癌組組織中Hepcidin m RNA和Tiam1 m RNA量值水平呈正相關(guān)(r=0.908,P0.05)。T3+T4期胃癌組血清中IL-6的水平為2.51(1.74,4.72)ng/m L,低于T1+T2期3.25(1.60,5.25)ng/m L,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.561);N1-3期胃癌組血清中IL-6的水平為2.75(1.73,4.57)ng/m L,低于N0期3.27(1.50,5.69)ng/m L、但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.674);M1期胃癌組血清中IL-6的水平為3.46(2.05,4.91)ng/m L,高于M0期2.80(1.55,4.87)ng/m L,第二部分:Hepcidin水平影響胃癌細胞的增殖及轉(zhuǎn)移方法:但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.597);Ⅲ+Ⅳ期胃癌組血清中IL-6的水平為3.38(1.86,4.98)ng/m L,高于Ⅰ+Ⅱ期2.75(1.59,4.37)ng/m L,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.575)。2.外源性Hepcidin處理胃粘膜上皮細胞GES1和胃癌細胞株SGC7901后,MTT實驗結(jié)果顯示隨著Hepcidin濃度的增加,吸光度(OD值)增高,提示胃粘膜上皮細胞GES1增殖能力增強;細胞劃痕愈合實驗結(jié)果顯示隨著Hepcidin濃度的增加,劃痕兩邊細胞向中央生長、劃痕距離縮小,提示胃癌細胞SGC7901遷移能力增強。3.轉(zhuǎn)入Hepcidin真核表達載體的胃癌細胞SGC7901中Hepcidin m RNA量值水平高于轉(zhuǎn)入空載體的胃癌細胞SGC7901,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),Hepcidin蛋白表達升高,提示Hepcidin真核表達載體轉(zhuǎn)進胃癌細胞SGC7901并穩(wěn)定表達Hepcidin;流式細胞實驗結(jié)果顯示實驗組胃癌細胞SGC7901的G0/G1期為47.06%低于對照組57.32%,S2期和G2期為52.94%高于對照組42.68%,提示升高Hepcidin對胃癌細胞SGC7901的增殖生長有促進作用;細胞劃痕愈合實驗顯示實驗組劃痕兩邊細胞向中央生長、劃痕距離縮小,提示升高Hepcidin對胃癌細胞SGC7901遷移有促進作用。4.si RNA沉默Hepcidin基因的胃癌細胞MGC803中Hepcidin m RNA量值水平低于未轉(zhuǎn)染組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),Hepcidin蛋白表達降低,提示MGC803胃癌細胞中Hepcidin被沉默并表達降低;流式細胞實驗結(jié)果顯示實驗組MGC803胃癌細胞G0/G1期為46.12%高于對照組38.10%,S2期和G2期為53.88%低于對照組62.90%,提示降低Hepcidin對MGC803胃癌細胞的增殖生長有抑制作用,細胞劃痕實驗研究實驗組劃痕兩邊細胞向中央生長少、劃痕距離未縮小,提示降低Hepcidin對MGC803細胞的遷移有抑制作用。第三部分:Hepcidin-Ferroportin信號通路促進胃癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移方法:1.應(yīng)用實時熒光定量PCR法檢測胃癌組織和胃癌細胞中FPN m RNA水平,統(tǒng)計分析胃癌組織中FPN與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系、胃癌組織和細胞中Hepcidin和FPN水平的關(guān)系。2.應(yīng)用實時熒光定量PCR法和紅菲繞啉法檢測外源性Hepcidin處理后胃癌細胞株中FPN和可利用鐵池的水平變化,研究Hepcidin-FPN-Iron信號通路參與胃癌細胞的增殖及轉(zhuǎn)移。結(jié)果:1.胃癌組和胃良性病變組組織中FPN m RNA表達陽性率分別為30.77%(25/65)和29.41%(5/17),低于胃正常對照組75%(15/20),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。胃癌組組織中FPN m RNA量值水平為-0.54±0.51,低于胃良性病變組-0.31±0.58和胃正常對照組-0.15±0.60,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。胃癌組組織中FPN與Hepcidin m RNA的量值水平呈負相關(guān)(r=-0.747,P=0.000)。T3+T4期胃癌組組織中FPN m RNA量值水平為-0.54±0.36,低于T1+T2期-0.21±0.66,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035);N1-3期胃癌組組織中FPN m RNA量值水平為-0.56±0.66,低于N0期-0.26±0.56,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.034);M1期胃癌組組織中FPN m RNA量值水平為-0.55±0.42,低于M0期-0.27±0.48,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043);Ⅲ+Ⅳ期胃癌組組織中FPN m RNA量值水平為-0.56±0.32,低于Ⅰ+Ⅱ期-0.29±0.41,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045);胃癌組組織中FPN m RNA量值水平與浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及臨床TNM分期呈負相關(guān)。高表達Hepcidin的胃癌細胞,FPN表達降低,相反低表達Hepcidin的胃癌細胞,FPN表達升高,胃癌細胞中FPN與Hepcidin表達呈負相關(guān)。2.外源性Hepcidin處理胃癌細胞后,隨著Hepcidin濃度的增加,FPN m RNA和蛋白水平降低,可利用鐵池水平升高,Hepcidin通過調(diào)控FPN和可利用鐵池即Hepcidin-FPN-Iron信號通路參與胃癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移。結(jié)論:1.通過血清中Hepcidin和IL-6、組織中Hepcidin和p STAT3的檢測、得出胃癌中Hepcidn、IL-6、Hepcidn m RNA、Hepcidin蛋白和p STAT3蛋白是升高的,并且Hepcidin與IL-6水平、Hepcidin蛋白與p STAT3蛋白表達呈正相關(guān);通過IL-6處理胃癌細胞中p STAT3蛋白、Hepcidin m RNA和Hepcidin蛋白的變化的檢測,得出IL-6水平升高,可導(dǎo)致p STAT3蛋白形成,進而增加Hepcidin的水平,證實了IL-6-STAT3信號通路能夠正向調(diào)控胃癌中Hepcidin水平。2.通過胃癌組血清和組織中Hepcidin與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系,得出Hepcidn與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)。進一步通過加入外源性Hepcidin、轉(zhuǎn)染表達質(zhì)粒提高細胞內(nèi)Hepcidin表達、轉(zhuǎn)染si RNA降低細胞內(nèi)Hepcidin表達,使用MTT法、流式細胞實驗和細胞劃痕實驗檢測細胞增殖、細胞周期和細胞遷移能力的變化,證實升高Hepcidin水平能夠促進胃癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移,降低Hepcidin水平能夠抑制胃癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移。3.通過組織和細胞中FPN和Hepcidin水平、血清鐵、外源性Hepcidin處理胃癌細胞株中FPN和可利用鐵池水平變化的檢測,得出Hepcidin是通過綁定到膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白FPN并觸發(fā)其內(nèi)化進而增加細胞內(nèi)鐵來促進胃癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移的,證實Hepcidin-FPN-Iron在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

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7 楊劍;GAS5通過調(diào)控CDK6的表達抑制胃癌細胞增殖的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

8 夏睿;長非編碼RNA HOTTIP調(diào)控胃癌細胞增殖和凋亡的機制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

9 陳豐霖;環(huán)氧化酶—2與胃癌細胞增殖及凋亡的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2003年

10 任峰;Ⅱ型cGMP依賴性蛋白激酶對胃癌細胞增殖、遷移等生物學(xué)活性的影響[D];江蘇大學(xué);2010年

本文編號：1688812