本文選題：進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病　切入點(diǎn)：PDYN　出處：《大連醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病(PCCD)是一種罕見的遺傳起源的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病,通常伴有家族聚集性。與其他類型的遺傳性心臟疾病相比,對進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病的遺傳學(xué)研究相當(dāng)有限。有研究報(bào)道進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病與離子通道基因突變相關(guān),最常見的是SCN5A基因,以及SCN1B、GJA5和TRPM4。此外,已經(jīng)報(bào)道了幾種與結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)相關(guān)的基因的突變與伴有或不伴有擴(kuò)張型心肌病的心臟傳導(dǎo)異常有關(guān),如LMNA、DES和Nkx 2.5。進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病通常是進(jìn)展性的,因此家系中心電圖正常的年輕成員可能處于患心律失常的風(fēng)險(xiǎn)中,并且隨著年齡的增長猝死的風(fēng)險(xiǎn)就越大。遺傳病的基因檢測在對識別隱匿性陽性突變攜帶者起重要作用,即攜帶的基因缺陷與有臨床表現(xiàn)的家系成員的基因缺陷相同,但目前無臨床癥狀的個(gè)人。遺傳測試結(jié)果陰性的患者則可以得到一定保證。研究表明很多基因與心臟傳導(dǎo)障礙有關(guān)。現(xiàn)在已經(jīng)明確的是心臟傳導(dǎo)缺陷不僅與老化相關(guān),而且許多復(fù)雜的病理生理過程也參與房室和心室內(nèi)阻滯的發(fā)生。許多基因都與心臟的電生理活動相關(guān),以現(xiàn)在的技術(shù)水平并很可能僅鑒定了這些遺傳缺陷疾病中相關(guān)遺傳基因的一小部分。隨著科技水平的發(fā)展,在未來將可以確定更多更全面的致病的遺傳學(xué)改變,并進(jìn)而確定由于遺傳缺陷導(dǎo)致的心臟傳導(dǎo)障礙的實(shí)際比例。而且遺傳學(xué)分析和檢測將成為PCCD患者常規(guī)臨床評估的一部分。由于這些心臟傳導(dǎo)障礙的出現(xiàn)是隨時(shí)間呈進(jìn)行性改變的緩慢過程,遺傳學(xué)檢查可以有助于更好地確定心臟傳導(dǎo)缺陷發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn),并且因此確定起搏器植入的最佳時(shí)機(jī)。從長遠(yuǎn)上來看,早期識別出有可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)障礙疾病的患者,特別是存在陽性家族史的患者,可以預(yù)防性應(yīng)用能夠延緩這些潛在致命性疾病發(fā)展的藥物。目的探討一個(gè)進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病家系的遺傳機(jī)制。方法本研究的對象為一個(gè)包含4代34人的呈常染色體顯性遺傳的進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病家系。通過全外顯子測序技術(shù)并結(jié)合Sanger測序進(jìn)行驗(yàn)證,在遺傳性心臟傳導(dǎo)疾病家系中選取3名患者的基因組DNA進(jìn)行測序,篩選該家系的致病突變基因。然后對所篩選到的突變位點(diǎn)進(jìn)行生物信息學(xué)分析,并且應(yīng)用SIFT、Poly Phen-2和Mutationtaster評分對突變位點(diǎn)進(jìn)行致病性分析。對以上得到的候選突變位點(diǎn)用高分辨率溶解曲線法(HRM)和SNa PShot測序在家系外健康人中進(jìn)行檢測,用Sanger測序法在家系成員內(nèi)檢測。對篩選出的致病基因在細(xì)胞水平上進(jìn)行突變后的功能研究。結(jié)果該家系進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病的遺傳特點(diǎn)為常染色體顯性遺傳。經(jīng)過全外顯子測序、生物信息學(xué)分析、公共數(shù)據(jù)庫篩查及突變功能預(yù)測篩選出8個(gè)候選突變位點(diǎn)。對家系內(nèi)以及家系外驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)有PDYN上的兩個(gè)雜合突變位點(diǎn)PDYN(c.581AT,p.D194V)(c.580GC,p.D194H)與心臟傳導(dǎo)疾病發(fā)生共分離。PDYN未被報(bào)道過與PCCD相關(guān),且PDYN的兩個(gè)突變位點(diǎn)是未被報(bào)道過新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)。轉(zhuǎn)染HEK293T細(xì)胞72小時(shí)后,PDYN mRNA表達(dá)量沒有變化。IL-6、IL-8、CRP和TNF-α的表達(dá)在突變組均有升高,但突變組間沒有差異。ROS在突變組比對照組及野生組升高,但突變組間沒有差異。結(jié)論1.本研究報(bào)道了一個(gè)包含7名患者34人的PCCD家系。在該P(yáng)CCD家系中除傳導(dǎo)阻滯外同時(shí)還合并竇房結(jié)病變及房早、房速和房顫等房性心律失常。2.本研究發(fā)現(xiàn)了PDYN上兩個(gè)新的雜合突變PDYN(c.581AT,p.D194V)(c.580GC,p.D194H)可能為該P(yáng)CCD家系的致病突變位點(diǎn)。3.PDYN(c.581AT,p.D194V)(c.580GC,p.D194H)兩個(gè)位點(diǎn)突變后,PDYN mRNA水平?jīng)]有變化,但I(xiàn)L-6、IL-8、CRP及TNF-α表達(dá)量升高,ROS水平升高。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R541

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1 記者 王t，

本文編號：1661687