本文選題：γ-羥基炔酸酯　切入點：靛紅　出處：《蘭州大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：從遠古以來人們就使用天然藥物來治療病痛。天然產(chǎn)物來源的藥物具有多種多樣的化學分子形式,其中聚炔酯類的結(jié)構(gòu)是一類常見的具有活性的藥物分子。廣泛存在于各種各樣的植物及海洋生物中。隨著化學技術(shù)的發(fā)展和人們認識的進步,近幾十年來,人們從傳統(tǒng)藥用植物或其它有活性的生物中分離出了上千種含炔類的活性成分。這些含有炔基的活性成分,表現(xiàn)出了豐富的生物活性,如抗腫瘤,抗炎,抗菌,抗病毒等。為了探討炔酯類結(jié)構(gòu)對藥物活性的影響,在實驗室此前的γ-羥基炔酸酯的不對稱合成方法基礎(chǔ)上,我們合成了一系列的化合物,把含有丙炔酸酯的基團引入到不同的具有藥效活性的小分子基團上,并且檢測了所得到的化合物的抗腫瘤以及抗炎的活性。我們的工作主要包括以下幾個方面。一γ-炔酸酯類化合物的設(shè)計合成:(1)通過條件優(yōu)化,在靛紅(2,3-二酮二氫吲哚)3-位上引入丙炔酸甲酯基團,得到一系列的3-羥基氧化吲哚類似物,在對吲哚環(huán)上不同取代基進行替換同時,,亦對1位氨基的取代基也進行了篩選,(2)在此基礎(chǔ)上,通過對靛紅衍生的3-亞胺的加成得到一系列3-氨基氧化吲哚類似化合物;(3)此外,利用類似方法還制備了其他雜環(huán)衍生的γ-炔酸酯類化合物。二化合物的抗腫瘤活性評價。(1)首先利用Hela和MDA兩種細胞系對所得化合物進行了腫瘤細胞增殖的抑制活性篩選。結(jié)合所測得的IC50對化合物進行了構(gòu)效分析,并且根據(jù)構(gòu)效關(guān)系進一步對化合物進行了基團改造。實驗發(fā)現(xiàn)在靛紅衍生的3-位羥基γ-炔酸酯化合物具有較好的抗腫瘤活性。對1-位進行基團替換即引入較大基團能顯著改善化合物的抗腫瘤活性。其中化合物L-37表現(xiàn)出最優(yōu)的抗腫瘤活性。(2)對具有代表性的化合物L-37,L-39的抗腫瘤機制進行了探討。確定了合成的化合物作用是通過凋亡途徑抑制腫瘤細胞生長的,并且呈時間和劑量依賴關(guān)系。隨后的實驗發(fā)現(xiàn),該類化合物通過PI3K/AKT通路對凋亡蛋白caspase-9進行了激活,從而由caspase-3/9的通路誘導(dǎo)了腫瘤細胞的凋亡(3)另外根據(jù)羅丹明123和ROS含量檢測實驗發(fā)現(xiàn),所合成化合物促進了腫瘤細胞內(nèi)ROS的顯著提高,表明所此類化合物物也引起了腫瘤細胞線粒體膜電勢的改變,從而促使了細胞凋亡。因此,本論文所涉及的化合物通過多種途徑引起腫瘤細胞凋亡,從而有效的抑制了腫瘤細胞增殖。三化合物的抗炎活性評價。鑒于此類化合物具有與抗炎成藥吲哚美辛類似的結(jié)構(gòu)特點,因此在進行抗腫瘤活性實驗的基礎(chǔ)上,對其抗炎活性進行了作用評價。(1)選取在抗腫瘤活性中表現(xiàn)良好的L-37,L-39,L-18等化合物,利用RAW264.7細胞進行了NO釋放抑制作用的檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該類化合物表現(xiàn)了出色的抗炎活性,1μM濃度的L-37下即對LPS刺激RAW的NO釋放抑制率達到50%;(2)酶學水平實驗表明此類化合物對PGE2具有顯著的抑制效果,并發(fā)現(xiàn)所合成的化合物對COX-1,COX-2,5-LOX酶的表達亦有一定的影響,這可能是此類化合物抗炎作用的另一作用途徑。(3)小鼠抗炎實驗結(jié)果表明化合物L-37具有和成藥塞來昔布相當?shù)捏w內(nèi)抗炎作用,表明此類化合物在抗炎活性方面具有潛在的應(yīng)用價值。我們合成的靛紅炔酸酯類化合物,明顯的表現(xiàn)出抗腫瘤和抗炎的雙重活性,因炎癥和腫瘤有著密不可分的關(guān)系,作為雙重抑制劑,該類化合物有著巨大的開發(fā)潛力。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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本文編號：1605981