本文選題：鳶尾素　切入點(diǎn)：原發(fā)性高血壓　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景及目的原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension,EH)是多種心、腦血管事件的主要病因及危險(xiǎn)因素,其影響心臟、大腦以及腎臟等重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能,最后導(dǎo)致這些重要器官的功能障礙,所以是心、腦血管等疾病死亡的重要原因之一。世界范圍內(nèi)高血壓患者已超過10億,因此高血壓的防治是全世界所面臨的重要課題。近年來,研究表明有規(guī)律的中、低強(qiáng)度有氧運(yùn)動對降血壓具有積極作用。研究發(fā)現(xiàn)對于藥物不敏感的高血壓,規(guī)律的有氧運(yùn)動可以降低血壓,因此,規(guī)律有氧運(yùn)動是目前美國和歐洲高血壓治療指南中主要推薦的非藥物治療方式。其降壓機(jī)制主要包括:運(yùn)動訓(xùn)練可以調(diào)節(jié)大腦皮層及皮質(zhì)下運(yùn)動中樞,使其緊張度趨于正常,促使血壓下降;調(diào)整激素分泌水平,使升高血壓的激素分泌下降同時(shí)使降血壓的激素分泌增加;增加一氧化氮的分泌,抑制內(nèi)皮素的分泌;;改善高血壓機(jī)體慢性炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài);改善機(jī)體胰島素抵抗等等。骨骼肌是機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官,運(yùn)動過程中骨骼肌中1000種以上的基因被激活,激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子從而促進(jìn)白介素、腫瘤壞死因子α、瘦素、抵抗素、肌肉素和肌肉抵抗素等因子分泌,其內(nèi)分泌功能紊亂與諸多疾病關(guān)系密切。鳶尾素(Irisin)是近年來發(fā)現(xiàn)的骨骼肌細(xì)胞分泌的含有112個(gè)氨基酸的多肽,運(yùn)動過程中骨骼肌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子PPARγ輔助活化因子1α(PGC-1α)表達(dá)上調(diào),從而刺激含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5(FNDC5)基因表達(dá)增加,FNDC5胞外段即為irisin,后者脫落入血后發(fā)揮其生理作用。既往動物實(shí)驗(yàn)表明irisin可以減輕肥胖大鼠的體重和增加其胰島素敏感性,臨床研究發(fā)現(xiàn)II型糖尿病患者血漿中的irisin含量較正常人降低,irisin可以改善II型糖尿病小鼠血糖水平進(jìn)而保護(hù)其血管內(nèi)皮舒張功能。因?yàn)楦哐獕号c肥胖及II型糖尿病等代謝性疾病密切相關(guān),故我們推測運(yùn)動過程中骨骼肌產(chǎn)生的irisin也可能可以降低血壓。既往研究發(fā)現(xiàn)大劑量irisin(0.1-100?M)能夠舒張血管,但其降低血壓的機(jī)制尚不完全明了,甚至有相互矛盾的報(bào)道。有報(bào)道irisin通過內(nèi)皮依賴的途徑舒張血管,并且單劑量注射irisin(0.625-4?g)既可以降低正常大鼠的血壓又可以降低原發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)的血壓;但是,另有報(bào)道irisin通過非內(nèi)皮依賴途徑舒張小鼠阻力血管。通過質(zhì)譜儀分析結(jié)果,人體血漿中irisin的含量可以由靜止時(shí)的3.6ng/ml上升到運(yùn)動時(shí)的4.3ng/ml;Elisa方法測出大鼠血漿中irisin含量約為300-600ng/ml。所以,為了接近irisin在機(jī)體的生理效應(yīng),本實(shí)驗(yàn)擬用低濃度irisin觀察其是否能夠降低正常大鼠以及高血壓大鼠的血壓并明確其相關(guān)的血管機(jī)制。環(huán)一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(5'-AMP-activated protein kinase,AMPK)即AMP依賴的絲氨酸和酪氨酸蛋白激酶,是參與細(xì)胞乃至整個(gè)機(jī)體代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子。AMPK在所有真核細(xì)胞中均有表達(dá),細(xì)胞中AMP/ATP比例的升高是其主要激活方式。一氧化氮(Nitric oxide,NO)是調(diào)控血管舒張能力最主要的信號分子,血管中NO量的改變能快速改變血管張力從而調(diào)控血壓。在血管組織中,AMPK能夠直接刺激內(nèi)皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化從而促進(jìn)NO合成,進(jìn)而舒張大動脈及阻力血管。既往研究也提出大劑量irisin(0.1-100?M)可以通過內(nèi)皮依賴的NO-cGMP途經(jīng)舒張血管�；谏鲜隼碚�,本研究目的在于探究irisin是否能夠通過激活A(yù)MPK-eNOS-NO途經(jīng)改善SHR阻力血管內(nèi)皮舒張功能從而降低其血壓水平。研究方法第一部分:以成年WKY大鼠、SHRs為研究對象,明確急性給予irisin對血壓及阻力血管舒縮功能的影響1.使用16-18周齡成年WKY(Wistar Kyoto Rat)大鼠及SHRs,急性給予大鼠濃度梯度的irisin(0.1,1,10?g/ml)以及煮沸后失去活性的相同濃度的irisin,用頸外靜脈插管給藥以及頸內(nèi)動脈插管測血壓方法監(jiān)測其是否能夠降低血壓、以及血壓開始降低的時(shí)間點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間以及對心率是否有影響。2.目前對阻力血管(直徑200?m)張力的記錄,國內(nèi)外均采用小血管肌動描記儀進(jìn)行精確測定。本實(shí)驗(yàn)在保證血管活性不受損的基礎(chǔ)上,我們快速分離WKY及SHR大鼠腸系膜三級動脈,首先單劑量加入irisin(3000ng/mL)證實(shí)其是否具有直接舒張阻力血管的作用;在此基礎(chǔ)上,在血管槽生理鹽溶液(Physiological salt solution,PSS)液中加入不同濃度irisin(600ng/mL[48n M])或3000ng/m L([240nM],1hr)預(yù)孵育,觀察其對血管舒張物質(zhì)乙酰膽堿(Acetylcholine,Ach,1-100nM)、硝普鈉(Sodium nitroprusside,SNP,1-100nM)及血管收縮物質(zhì)苯腎上腺素(Phenylephrine,PHE,1-10?M)的效應(yīng),從而檢測其是否發(fā)揮間接調(diào)控阻力血管張力的作用。第二部分:以人原代冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞、SHR大鼠及其腸系膜三級動脈為研究對象,探索NO是否是irisin調(diào)控血管張力進(jìn)而降低血壓的關(guān)鍵信號分子1.我們用兩種方法測量NO:(1)NO探針標(biāo)記人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞,實(shí)時(shí)測量內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)生成的NO;(2)測量內(nèi)皮細(xì)胞上清硝酸鹽化合物的含量間,接測量細(xì)胞中生成的NO。預(yù)先裝載NO探針DAF-2DA后,用激光共聚焦顯微鏡觀察:人原代冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞中加入irisin(600ng/m L或3000ng/mL)是否能直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的NO生成或irisin(3000ng/mL)預(yù)孵育后對Ach(100nM)介導(dǎo)的NO生成是否具有促進(jìn)作用,上述變化能否被e NOS抑制劑L-NAME(100?M)阻斷。NO分子不穩(wěn)定,在短時(shí)間內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為硝酸鹽和亞硝酸鹽,人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞中加入irisin(3000ng/mL)刺激10min后,收集培養(yǎng)上清,然后通過試劑盒中Griess reagent檢測亞硝酸鹽,從而測出總NO含量;隨后,加入NOS抑制劑L-NAME(100?M),觀察其是否能阻斷irisin誘導(dǎo)的NO生成。2.利用SHR腸系膜三級動脈以及人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞作為研究對象,不同時(shí)間(15min,30min,1hr,3hr,6hr)和濃度梯度(100,200,300,600ng/ml)地加入irisin,檢測p-e NOS、eNOS含量是否增加,并觀察p-nNOS、n NOS是否有變化,進(jìn)一步確認(rèn)irisin到底是通過刺激eNOS或nNOS,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO生成;3.為了探索NO是否是irisin作用于血管張力進(jìn)而降低血壓的關(guān)鍵信號分子,在固定SHR腸系膜三級動脈的傳感器浴槽中提前30min加入NOS抑制劑L-NAME(100?M)、環(huán)氧合酶抑制劑indomethacin(10?mol/L)及內(nèi)皮依賴性超極化因子抑制劑KCl(60mM),觀察這些藥物是否能夠阻斷irisin促進(jìn)Ach介導(dǎo)的舒張血管效應(yīng)。在此結(jié)果的基礎(chǔ)上,觀察L-NAME(30mg/kg)單劑量注射是否能夠阻斷irisin的降血壓效應(yīng)。第三部分:以人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞及SHR腸系膜三級動脈為研究對象,明確AMPK-Akt-eNOS-NO信號通路是否參與irisin降低血管張力從而降低SHRs血壓的過程人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞不同時(shí)間(15min、30min、1hr、3hr、6hr)和濃度梯度(100、200、300、600ng/ml)加入irisin,檢測p-AMPK以及蛋白激酶B(Protein kinase B,p-Akt)含量是否增加;并且提前加入AMPK抑制劑Compound C(20?M,30min),觀察p-Akt、p-e NOS的含量是否下降、是否能阻斷irisin促進(jìn)乙酰膽堿的舒張血管效應(yīng)。研究結(jié)果第一部分:Irisin能夠改善SHR腸系膜三級動脈血管內(nèi)皮舒張功能從而降低血壓1.急性頸外靜脈給予irisin可以濃度依賴性地降低SHR的血壓水平,但不能降低WKY大鼠的血壓。給與SHR大鼠irisin(10?g/kg),5min后開始降壓,10min后降壓幅度明顯增加,20min后達(dá)到最大幅度,90min后恢復(fù)到基線水平。我們發(fā)現(xiàn)煮沸后的irisin沒有降壓作用,故排除過敏反應(yīng)所致的降壓效應(yīng)。此外,irisin的降壓過程不伴有明顯的心率變化。2.對苯腎上腺素預(yù)收縮的血管,irisin對WKY和SHR腸系膜三級動脈均沒有明顯的直接舒張作用;但irisin(3000ng/mL)預(yù)孵育1hr后,能夠增加SHR腸系膜三級動脈對Ach的舒張反應(yīng)、降低血管對PHE的收縮反應(yīng),但在WKY大鼠中沒有觀察到上述效應(yīng)。Irisin對WKY和SHR腸系膜三級動脈中SNP介導(dǎo)的舒張反應(yīng)均無明顯促進(jìn)效果。上述結(jié)果提示irisin通過內(nèi)皮依賴的途徑改善SHR大鼠阻力血管舒縮功能紊亂。第二部分:Irisin通過增加血管內(nèi)皮一氧化氮生成量從而改善SHR腸系膜三級動脈內(nèi)皮舒張功能1.通過提前標(biāo)記人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞DAF-2 DA探針的方法,我們發(fā)現(xiàn)加入irisin可以濃度依賴性刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成NO,熒光強(qiáng)度在1min之內(nèi)增強(qiáng),4min左右達(dá)到最大水平,并且該作用能被NOS阻斷劑L-NAME阻斷。內(nèi)皮細(xì)胞中加入irisin,10min后收集培養(yǎng)液,與對照組相比,irisin刺激后培養(yǎng)基中硝酸鹽和亞硝酸鹽含量增加,該作用能被NOS阻斷劑L-NAME所阻斷,說明irisin是通過激活NOS起作用的。并且,內(nèi)皮細(xì)胞預(yù)孵育irisin(3000ng/ml,1hr)后,可以增加Ach促內(nèi)皮細(xì)胞NO生成。2.分離SHR腸系膜三級動脈,予其不同濃度及時(shí)間的irisin刺激,我們發(fā)現(xiàn)irisin(600ng/ml)在15min內(nèi)可以使e NOS-ser1177活化增強(qiáng),1hr左右達(dá)到最大水平,6hr后降低到基礎(chǔ)水平;給予不同濃度irisin刺激30min后,其能濃度依賴性地增加血管組織NO的生成。同樣地,irisin刺激內(nèi)皮細(xì)胞后也能濃度及時(shí)間依賴性地使內(nèi)皮細(xì)胞e NOS-ser1177活化增強(qiáng)。在內(nèi)皮細(xì)胞中,e NOS的表達(dá)最豐富;而且,我們還發(fā)現(xiàn)刺激60min后,irisin雖然也能使nNOS磷酸化水平增加,但強(qiáng)度沒有eNOS磷酸化水平增強(qiáng)明顯。3.在SHR大鼠腸系膜三級動脈組織中提前給予NOS阻斷劑L-NAME、前列環(huán)素阻斷劑吲朵美辛及內(nèi)皮依賴性超極化因子(Endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDHF)阻斷劑KCl(60mM)后,我們發(fā)現(xiàn)irisin促Ach舒張作用能被NOS阻斷劑L-NAME所阻斷,但不能被吲朵美辛以及KCl阻斷。此外,我們還發(fā)現(xiàn)L-NAME(30mg/kg,單劑量注射)可以阻斷irisin降血壓作用。第三部分:irisin通過P-AMPK-Akt-e NOS途徑促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成Irisin刺激人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞后,可以呈時(shí)間以及濃度依賴性增加p-AMPK、p-Akt的生成,但對總的AMPK及Akt含量無明顯影響。增加的p-Akt以及p-eNOS均能被AMPK阻斷劑Compound C(20?M)阻斷。此外,在SHR大鼠腸系膜三級動脈組織中,Compound C可部分阻斷irisin促Ach舒張作用。研究結(jié)論:通過本實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)irisin不能降低WKY大鼠的血壓,但是可以濃度依賴性地降低SHR大鼠血壓水平,該降壓效應(yīng)并非過敏反應(yīng)所致。低濃度irisin(48 n M和240n M)不能直接舒張WKY大鼠和SHRs腸系膜三級動脈,但可以通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞AMP/ATP的水平從而激活A(yù)MPK Akt-eNOS-NO信號通路,促進(jìn)Ach舒張功能及降低PHE收縮功能,改善SHR大鼠血管高張力狀態(tài),最終降低血壓水平。該研究結(jié)果不僅為運(yùn)動降壓提供新的理論依據(jù),也為高血壓治療的藥物研究提供了一個(gè)新的方向。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R544.11

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本文編號：1581265