本文關(guān)鍵詞： 腦膠質(zhì)瘤 復(fù)發(fā) 預(yù)后 配對(duì) 生物標(biāo)記　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究目的腦膠質(zhì)瘤易復(fù)發(fā)。不論是低級(jí)別膠質(zhì)瘤還是高級(jí)別膠質(zhì)瘤,即使全切術(shù)后積極進(jìn)行放療、化療等輔助治療,大部分病人還是不可避免地復(fù)發(fā)。由于腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng),手術(shù)難以完全切除,而殘留的腫瘤細(xì)胞有小部分能夠抵抗放療的殺傷作用,從而成為復(fù)發(fā)的根源。放療抵抗機(jī)制到目前為止尚未完全清楚,有很多學(xué)說(shuō),包括干細(xì)胞學(xué)說(shuō)、乏氧學(xué)說(shuō)等。膠質(zhì)瘤一旦復(fù)發(fā),其生長(zhǎng)速度更快、更具侵襲性,對(duì)治療的反應(yīng)性明顯降低。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療是一直困擾臨床醫(yī)師的難題。烷化劑替莫唑胺是治療膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物,然而對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤療效有限�？寡苌伤幬镓惙慰鼓苎娱L(zhǎng)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者PFS,但OS無(wú)改善。近年來(lái),免疫治療在其他實(shí)體瘤的治療中展現(xiàn)了引人矚目的效果,但在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療中還處于臨床試驗(yàn)階段。因此,了解腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和惡性轉(zhuǎn)化的潛在因素至關(guān)重要。本研究試圖分析腦膠質(zhì)瘤初治標(biāo)本及其配對(duì)復(fù)發(fā)標(biāo)本的分子特征,旨在更好地認(rèn)識(shí)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為、復(fù)發(fā)腫瘤與原發(fā)腫瘤分子特征的差異,豐富對(duì)膠質(zhì)瘤的認(rèn)識(shí)。研究方法對(duì)我院2013年1月至2015年12月腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者進(jìn)行回顧性分析,50例復(fù)發(fā)且再次手術(shù)病例入組。焦磷酸測(cè)序檢測(cè)表觀修飾相關(guān)基因MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài),免疫組化檢測(cè)免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)基因(PD-1、PD-L1)、血管生成相關(guān)基因(VEGF、VEGFR2、HIF-1α)、干細(xì)胞相關(guān)基因(CD133、EZH2、SOX2)和 MGMT 蛋白表達(dá)水平。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均在IBM SPSS statistics 19.0軟件中完成。研究結(jié)果初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤PD-1陽(yáng)性表達(dá)分別為17%,26%;復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤PD-1陽(yáng)性表達(dá)分別為50%,63%。初治低級(jí)別、高級(jí)別PD-L1陽(yáng)性表達(dá)分別為28%,37%;復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤PD-L1陽(yáng)性表達(dá)分別為63%,77%。相較于初治標(biāo)本,復(fù)發(fā)標(biāo)本PD-1、PD-L1總體表達(dá)升高。PD-1與PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)。復(fù)發(fā)標(biāo)本PD-1表達(dá)升高,與輔助治療無(wú)明顯相關(guān);復(fù)發(fā)標(biāo)本PD-L1表達(dá)升則更多見(jiàn)于接受過(guò)放療或者化療的患者。初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤VEGF陽(yáng)性表達(dá)分別為17%,62%;復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤VEGF陽(yáng)性表達(dá)分別為63%,89%。初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤VEGFR2陽(yáng)性表達(dá)分別為17%,74%;復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤VEGFR2陽(yáng)性表達(dá)分別為88%,88%。初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤HIF-1 α陽(yáng)性表達(dá)分別為67%,63%;復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤HIF-1 α陽(yáng)性表達(dá)分別為88%,83%。相較于初治標(biāo)本,復(fù)發(fā)標(biāo)本VEGF、VEGFR2基因總體表達(dá)上升,HIF-1α表達(dá)無(wú)明顯變化。VEGF、VEGFR2表達(dá)隨WHO分級(jí)升高而升高。VEGF、VEGFR2表達(dá)呈正相關(guān)。初治腫瘤VEGF表達(dá)組患者較不表達(dá)組患者中位PFS短(12.5 vs 17.0月,p=0.031)。初治腫瘤VEGF、VEGFR2共表達(dá)組患者中位PFS最短,表達(dá)其一組其次,均不表達(dá)組中位PFS最長(zhǎng)(11.2vs12.7vs18月,p=0.46)。接受過(guò)放化療或單純放療的患者VEGFR2總體表達(dá)不變,未放化療組患者復(fù)發(fā)腫瘤VEGFR2總體表達(dá)升高。各治療組間,復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤VEGF和HIF-1 α表達(dá)的變化趨勢(shì)沒(méi)有明顯差異。初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤分別有50%,79%病例CD133高表達(dá);復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤分別有88%,91%病例CD133高表達(dá)。初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤分別有6%,46%病例EZH2高表達(dá);復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤分別有0%,44%病例EZH2高表達(dá)。初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤分別有83%,87%病例SOX2高表達(dá);復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤分別有63%,64%病例SOX2高表達(dá)。相較于初治標(biāo)本,復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤CD133總體表達(dá)上升,SOX2總體表達(dá)下降。CD133和EZH2均隨WHO分級(jí)的升高而升高。CD133與EZH2表達(dá)呈正相關(guān)。初治腫瘤CD133高表達(dá)組患者較低表達(dá)組患者中位PFS短(12.5 vs 25.2月,p=0.015)。初治腫瘤EZH2高表達(dá)組患者較低表達(dá)組患者中位PFS短(10.3 vs 17.0月,p=0.003)。初治腫瘤SOX2高表達(dá)組患者中位OS較低表達(dá)組患者長(zhǎng)(51.1 vs 20.9 月,p=0.001)。初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤MGMT甲基化率表達(dá)分別為63%,75%;復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤MGMT陽(yáng)性表達(dá)71%,45%。初治低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤分別有22%,12%病例MGMT高表達(dá);復(fù)發(fā)低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤分別有13%,53%病例MGMT高表達(dá)。相較于初治標(biāo)本,復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子總體甲基化程度下降,MGMT蛋白表達(dá)水平總體升高。初治為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,復(fù)發(fā)仍為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病例,MGMT甲基化程度下降、MGMT蛋白表達(dá)水平升高最顯著。MGMT甲基化程度與蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。相較于初治標(biāo)本,復(fù)發(fā)標(biāo)本放化療組總體MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)由甲基化變?yōu)榉羌谆�、MGMT蛋白表達(dá)顯著升高,未放化療組MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和MGMT蛋白表達(dá)的變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,單純放療組MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和MGMT蛋白表達(dá)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,單純化療一例,MGMT啟動(dòng)子由甲基化變?yōu)榉羌谆?MGMT蛋白表達(dá)升高。MGMT啟動(dòng)子CpG島甲基化位點(diǎn)的甲基化并不是均一的,CpG位點(diǎn)-229、-196、-193甲基化狀態(tài)與蛋白表達(dá)最相關(guān)。研究結(jié)論及理論與實(shí)際意義本研究首次系統(tǒng)地比較腦膠質(zhì)瘤初治標(biāo)本及其配對(duì)復(fù)發(fā)標(biāo)本免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)基因(PD-1、PD-L1)、血管生成相關(guān)基因(VEGF、VEGFR2、HIF-1α)、干細(xì)胞相關(guān)基因(CD133、EZH2、SOX2)的表達(dá),重點(diǎn)評(píng)估復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤上述基因的改變,豐富了對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤分子特征的認(rèn)識(shí),為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療提供理論依據(jù)。并且首次大范圍、多位點(diǎn)地系統(tǒng)研究初治及復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化及蛋白表達(dá),全面評(píng)估復(fù)發(fā)腫瘤MGMT狀況,尤其是MGMT從初治到復(fù)發(fā)的變化規(guī)律。相較于初治膠質(zhì)瘤,復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤腫瘤免疫調(diào)控更加紊亂、血管增生加劇、干細(xì)胞增多,MGMT啟動(dòng)子趨于非甲基化,因此生物學(xué)行為更加惡性,對(duì)治療的反應(yīng)性明顯降低。替莫唑胺化療可能導(dǎo)致MGMT甲基化程度下降、MGMT蛋白表達(dá)水平升高;復(fù)發(fā)腫瘤有必要再次檢測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)。對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的治療,替莫唑胺是最重要的化療藥物。然而,我們的研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化水平下降,蛋白水平增高,因此可能對(duì)替莫唑胺敏感性下降。尋找新的化療藥物是未來(lái)的發(fā)展方向。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明貝伐單抗只能延長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤PFS,不延長(zhǎng)OS。本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中貝伐單抗的靶基因VEGF表達(dá)是升高的,貝伐單抗可能在治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中存在潛在價(jià)值。然而除了 VEGF,其受體VEGFR2表達(dá)也升高。此外,免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)基因(PD-1、PD-L1)表達(dá)也升高,并且膠質(zhì)瘤干細(xì)胞也增多。因此,聯(lián)合抗血管生成、免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)抑制及靶向干細(xì)胞的多藥聯(lián)合方案可能使復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者獲益。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R739.41

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本文編號(hào)：1499862