本文關(guān)鍵詞： 氨甲環(huán)酸 腦梗塞 凝血功能 心臟手術(shù)　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的心臟手術(shù)后腦梗塞是術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,研究證實(shí)心臟手術(shù)患者術(shù)后腦梗塞使死亡率增加3-6倍。一些因素被認(rèn)為與術(shù)后腦梗塞有關(guān),例如高齡、女性、吸煙、動(dòng)脈粥樣硬化、既往腦梗塞史和其它并存疾病。因臨床安全性問題而停用抑肽酶后,氨甲環(huán)酸(TXA)是目前心臟外科臨床最常用的抗纖溶藥物。有研究顯示TXA增加術(shù)后腦梗塞的發(fā)生,但也有研究TXA并不增加冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究表明氨甲環(huán)酸可以增強(qiáng)血栓硬度,可能增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。但體內(nèi)研究并未發(fā)現(xiàn)TXA和對(duì)照組間纖維蛋白溶解的顯著差異,且缺乏體內(nèi)研究評(píng)價(jià)TXA對(duì)圍術(shù)期凝血功能的影響。有研究發(fā)現(xiàn)急性等容性血液稀釋(ANH)可以改善心臟術(shù)后預(yù)后,但ANH對(duì)心臟術(shù)后腦梗塞的影響尚未明確。鑒于以上原因,目前心臟手術(shù)中應(yīng)用TXA對(duì)圍術(shù)期凝血功能和術(shù)后腦梗塞影響尚未明確,有待進(jìn)一步研究。方法第一部分:回顧性分析2010年1月1日～2015年5月31日體外循環(huán)(CPB)下心臟手術(shù)患者1803例,性別不限,年齡18～84歲,資料收集后根據(jù)術(shù)中是否使用TXA將其分為TXA組和對(duì)照組。記錄術(shù)后主要觀察指標(biāo):腦梗塞的發(fā)生率;次要觀察指標(biāo)包括院內(nèi)死亡率、癲癇、術(shù)后腎臟替代透析治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)、術(shù)后因出血二次手術(shù)率、機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)停留時(shí)間和住院時(shí)間。采用多變量回歸分析和傾向性評(píng)分匹配法均衡處理二組間的混雜因素。第二部分:為進(jìn)一步調(diào)查術(shù)后腦梗塞的危險(xiǎn)因素,繼續(xù)收集數(shù)據(jù)至2015年12月31日,共2047例成年患者納入分析。將單因素分析中P≤0.2的術(shù)前、術(shù)中變量進(jìn)入Logistic回歸模型以識(shí)別術(shù)后腦梗塞的危險(xiǎn)因素,并對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分級(jí)評(píng)分以建立術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型。第三部分:前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究,納入2017年01月07日到2017年03月15日行體外循環(huán)下心臟瓣膜手術(shù)成年患者30例,1:1:1隨機(jī)分為安慰劑對(duì)照組,低劑量組和高劑量TXA組,比較三組對(duì)凝血功能的影響。記錄全身麻醉后TXA使用前(T1)、TXA負(fù)荷劑量使用后5分鐘(T2)、CPB開始后5分鐘(T3)、CPB結(jié)束前5分鐘(T4)和魚精蛋白中和后5分鐘(T5)等5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的凝血酶原片段1+2(F1 + 2)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)、纖溶酶～抗纖溶酶復(fù)合物(PAP)、組織型纖維蛋白溶解酶原(tPA)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM),并行凝血譜和血栓彈力圖檢查監(jiān)測(cè)圍術(shù)期凝血功能。第四部分:傾向性匹配分析2010年1月1日～2015年12月31日CPB下心臟手術(shù)患者2058例,根據(jù)術(shù)前是否使用血液稀釋技術(shù).(ANH)將其分為ANH組和非ANH組,采用傾向性評(píng)分匹配法均衡處理二組間的混雜因素,按照1:1的比例進(jìn)行匹配配對(duì)。記錄術(shù)后腦梗塞率和其它臨床結(jié)局。結(jié)果第一部分:按照術(shù)中是否使用TXA將其分為兩組:TXA組(n = 578)和對(duì)照組(n = 1225)。心臟手術(shù)中使用TXA與術(shù)后腦梗塞(1.9%vs.0.5%;adjusted OR,4.65;95%CI,1.39-15.63;P=0.013)和住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)(adjusted B,1.25;SE,0.60;P = 0.038)。但是 TXA 并不與術(shù)后死亡(adjusted OR,1.29;95%CI,0.57-2.92;P=0.545)、癲癇(adjusted OR,1.43;95%CI,0.52-3.95;P=0.495)、CRRT(adjusted OR,1.37;95%CI,0.61-3.09;P = 0.442)和術(shù)后因出血二次手術(shù)(adjusted OR,1.26;95%CI,0.45-3.56;P = 0.657)相關(guān) TXA 也并不與機(jī)械通氣時(shí)間(adjusted B,-2.71;SE,1.39;P = 0.052)和 ICU 停留時(shí)間(adjusted B,0.33;SE,0.23;P=0.155)相關(guān)。第二部分:1.0%患者發(fā)生術(shù)后腦梗塞,根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生腦梗塞分為術(shù)后腦梗塞組(n = 21)和非術(shù)后腦梗塞組(n = 2017),既往腦血管病史使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加4.34倍(OR,4.34;95%CI 1.31-14.31;P = 0.016);術(shù)前氯吡格雷用藥史使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加5.66倍(OR,5.66;95%CI 1.38-23.25;P=0.016);術(shù)前BUN值高于5.6 mmol/L使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加6.15倍(OR,6.15;95%CI 1.69-22.69;P =0.006)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)小于150×103/mm3使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加3.18倍(OR,3.18;95%CI 1.20-8.41;P = 0 020);術(shù)中使用TXA藥物使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加5.03倍(OR,5.03;95%CI 1.89-13.84;P=0.001);患者麻醉時(shí)間超過400 min時(shí),術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加2.96倍(OR,2.96;95%CI 1.15-7.64;P = 0.025)。危險(xiǎn)評(píng)分總分為16分,術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和麻醉時(shí)間各為2分,既往腦血管病史、術(shù)前氯吡格雷用藥史、高術(shù)前BUN值和術(shù)中使用TXA藥物各為3分分為低風(fēng)險(xiǎn)(0-3分),中風(fēng)險(xiǎn)(4-10分)和高風(fēng)險(xiǎn)(11-13分)。當(dāng)危險(xiǎn)評(píng)分≤3分時(shí),術(shù)后腦梗塞發(fā)生率為14.3%;當(dāng)危險(xiǎn)評(píng)分為達(dá)到10分時(shí),術(shù)后腦梗塞發(fā)生率可顯著上升至85.7%。第三部分:三組間不同時(shí)間點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)、凝血譜指標(biāo)(纖維蛋白濃度、D二聚體濃度等等)和血栓彈力圖指標(biāo)的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組各時(shí)間點(diǎn)間凝血因子均顯著變化(P0.05),三組間PAI-1、TAFI、F1+2、TM濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但tPA、PAP濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組比,低劑量組在T3、T4時(shí)點(diǎn)PAI-1、TAFI、F1+2濃度均顯著下降(P0.05),而且低劑量組T5時(shí)點(diǎn)TAFI濃度亦下降(P0.05)。與低劑量組比較,高劑量組T4時(shí)點(diǎn)TM濃度顯著上升(P0.05)。其它時(shí)點(diǎn)上各組間各凝血因子濃度變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第四部分:共1,289例患者納入分析,按照術(shù)前是否使用血液稀釋技術(shù)(ANH)將其分為兩組:ANH組(n = 358)和非ANH組(n = 931),經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后,ANH組與非ANH組各354例患者,兩組間術(shù)前變量達(dá)到平衡,比較已無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。ANH組術(shù)中紅細(xì)胞輸注率(8.5%vs.14.4%;P= 0.013)和輸注量(P= 0.019)均顯著下降。ANH組患者術(shù)后肺部感染的發(fā)生率較非ANH組發(fā)生率低(6.8 vs.11.3%;P = 0.036)。兩組患者術(shù)后腦梗塞率、在院死亡率、切口愈合延遲率、新發(fā)房顫、因出血二次出血率和術(shù)后急性腎損傷均無顯著差異,二組間術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)行CPB下心臟手術(shù)患者術(shù)后腦梗塞可能與術(shù)中使用TXA有關(guān)。本研究認(rèn)為需要在評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),有明確的用藥指征后使用TXA。既往腦血管病史,術(shù)前氯吡格雷用藥史,術(shù)前BUN值高于5.6 mmol/L,術(shù)前血小板計(jì)數(shù)小于150×103/mm3,術(shù)中使用TXA以及麻醉時(shí)間超過400 min是CPB下心臟手術(shù)后腦梗塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究初步建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型,總分為16分,分為低風(fēng)險(xiǎn)(0-3分),中風(fēng)險(xiǎn)(4-10分)和高風(fēng)險(xiǎn)(11-13分)。當(dāng)危險(xiǎn)評(píng)分≤3分時(shí),術(shù)后腦梗塞發(fā)生率為14.3%;當(dāng)危險(xiǎn)評(píng)分為達(dá)到10分時(shí),術(shù)后腦梗塞發(fā)生率可顯著上升至85.7%。通過比較兩種TXA劑量方案和安慰劑對(duì)照組對(duì)圍術(shù)期凝血功能的影響,本研究發(fā)現(xiàn)兩種TXA劑量方案和安慰劑組并未顯示出對(duì)術(shù)中促進(jìn)纖維蛋白溶解系統(tǒng)活化指標(biāo)tPA和PAP影響的不同,TXA抑制纖溶活性的作用可能出現(xiàn)在術(shù)后。凝血譜和TEG檢查并不能反應(yīng)心臟瓣膜手術(shù)患者術(shù)中兩種TXA劑量方案和安慰劑組相互之間纖維蛋白溶解程度的差異。本研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)術(shù)中纖維蛋白溶解系統(tǒng)重要因子濃度變化與以往體外研究結(jié)果并不一致,體內(nèi)抑制纖維蛋白溶解所需的TXA濃度需要進(jìn)一步研究。雖然體外循環(huán)下心臟手術(shù)前采用小容量ANH技術(shù)并未減少術(shù)后腦梗塞的發(fā)生,但與術(shù)中紅細(xì)胞輸注率和術(shù)后肺部感染發(fā)生率下降有關(guān)。
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【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R654.2;R743.33

【參考文獻(xiàn)】

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1 倪婷婷;嚴(yán)敏;郁麗娜;潘應(yīng)鋒;周振鋒;周清河;孫凱;;右美托咪定對(duì)體外循環(huán)下心臟手術(shù)后患者預(yù)后的影響[J];中華麻醉學(xué)雜志;2016年07期

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本文編號(hào)：1494293