本文關(guān)鍵詞：AXL在去勢抵抗性前列腺癌多西他賽耐藥中的作用及機(jī)制研究　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的:中晚期前列腺癌(prostate cancer,PCa)患者往往在內(nèi)分泌治療一段時間后逐漸對激素產(chǎn)生非依賴而發(fā)展為去勢抵抗前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC),多西他賽化療是CRPC重要治療手段,但由于獲得性耐藥的發(fā)生,嚴(yán)重影響了其臨床治療效果,目前CRPC多西他賽耐藥的機(jī)制尚不明確。AXL是近年來發(fā)現(xiàn)的一種受體酪氨酸激酶,有研究表明,AXL在腫瘤耐藥中發(fā)揮了重要作用,但其在CRPC多西他賽耐藥中的作用尚不清楚。本研究的目的是探索AXL在CRPC多西他賽耐藥中的作用及機(jī)制研究。方法:通過間斷遞增濃度的多西他賽刺激CRPC細(xì)胞株P(guān)C3和DU145,建立耐藥株P(guān)C3-DR和DU145-DR,應(yīng)用western-blotting(WB)首先檢測細(xì)胞株耐藥前后的AXL蛋白表達(dá)變化,應(yīng)用配體Gas6刺激親本和耐藥細(xì)胞,觀察AXL蛋白表達(dá)變化。分別應(yīng)用MTT(或CCK8)、流式細(xì)胞儀和Transwell法檢測AXL抑制(干擾或抑制劑)單獨或聯(lián)合多西他賽對耐藥細(xì)胞增殖、凋亡和遷移侵襲能力的影響;其次,通過DU145-DR注射裸鼠皮下,建立耐藥荷瘤鼠模型,觀察AXL抑制劑單獨或聯(lián)合多西他賽對耐藥瘤體生長的影響。再次,應(yīng)用WB和免疫熒光體內(nèi)外檢測AXL表達(dá)變化單獨或聯(lián)合多西他賽對CRPC細(xì)胞EMT標(biāo)志物、ABCB1和Bcl2蛋白表達(dá)水平的影響。結(jié)果:AXL在耐藥株的表達(dá)水平明顯高于親本細(xì)胞(P0.05),但其配體Gas6在前者中的表達(dá)明顯低于后者(P0.05)。AXL過表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞耐藥,抑制AXL表達(dá)可逆轉(zhuǎn)耐藥(P0.05),AXL表達(dá)下降可明顯抑制耐藥細(xì)胞增殖和遷移侵襲,促進(jìn)細(xì)胞凋亡(P0.05),且和多西他賽聯(lián)用后的效應(yīng)明顯高于單一處理(P0.05)。AXL抑制劑可明顯降低耐藥瘤體的生長(P0.05),且和多西他賽聯(lián)用抑制作用更強(P0.05)。AXL表達(dá)下降可明顯抑制耐藥細(xì)胞EMT、ABCB1和Bcl2表達(dá)(P0.05),且和多西他賽聯(lián)用后對上述相關(guān)蛋白的抑制作用明顯高于單一處理(P0.05)。AXL抑制劑MP470可致耐藥細(xì)胞G2/M期細(xì)胞百分?jǐn)?shù)升高,MP470和多西他賽聯(lián)合處理組的G2/M期細(xì)胞百分?jǐn)?shù)明顯高于單獨處理組(P0.05)。結(jié)論:AXL表達(dá)上調(diào)在CRPC多西他賽耐藥中發(fā)揮重要作用,且AXL在耐藥細(xì)胞中是以Gas6非依賴性方式激活的。抑制AXL表達(dá)可降低耐藥性。AXL在耐藥中的作用可能和其促進(jìn)細(xì)胞EMT,ABCB1、Bcl2表達(dá)上調(diào)及細(xì)胞G2/M期百分?jǐn)?shù)上調(diào)有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.25

【參考文獻(xiàn)】

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1 黃燁清;陳明;;前列腺癌動物模型的研究進(jìn)展[J];東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2014年02期

2 黃鋼;侯建國;許傳亮;高旭;曾銳;孫穎浩;;前列腺癌細(xì)胞和組織中Axl及其配體蛋白的表達(dá)與臨床意義[J];中國腫瘤生物治療雜志;2009年03期

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本文編號：1351558