本文關(guān)鍵詞：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠保護(hù)作用及作用機(jī)制的研究　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：多發(fā)性硬化(MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘性疾病,其病理特點(diǎn)包括炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、髓鞘脫失和軸索損傷等。本病好發(fā)于中青年,其主要臨床特點(diǎn)為病灶的空間多發(fā)性以及時(shí)間多發(fā)性。MS呈慢性病程,復(fù)發(fā)率高,治療費(fèi)用高,致殘率高,但預(yù)后差,并且缺乏有效的治療措施,給家庭和社會(huì)帶來巨大損失和負(fù)擔(dān)。MS的病因復(fù)雜,涉及環(huán)境因素、氧化應(yīng)激、病毒感染、遺傳因素等諸多原因。盡管其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但越來越多的證據(jù)表明,炎癥反應(yīng)程度與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān),促進(jìn)炎癥反應(yīng)加重MS的發(fā)病,抑制炎癥反應(yīng)減輕MS的發(fā)病,Th1/Th17細(xì)胞平衡與Th2/Treg細(xì)胞平衡的紊亂對(duì)MS的發(fā)生起到了重要作用。具體到免疫炎性反應(yīng)來說,Th1/Th17細(xì)胞平衡與Th2/Treg細(xì)胞平衡的紊亂對(duì)MS和EAE的發(fā)生起到了重要作用。原始的CD4+T細(xì)胞受激活后可以分化為Th1、Th17、Th2和Treg細(xì)胞。這些細(xì)胞以分泌炎癥細(xì)胞因子的方式來參與炎癥反應(yīng)。其中Th1和Th17細(xì)胞為致炎細(xì)胞,其產(chǎn)生IFN-γ和IL-17等細(xì)胞因子具有促炎作用。IL-12對(duì)于Th1細(xì)胞的產(chǎn)生起重要作用,IL-6對(duì)于Th17細(xì)胞的產(chǎn)生有重要影響。Th2和Treg細(xì)胞均屬于抑炎細(xì)胞,并且Th2和Treg細(xì)胞可分泌IL-4、IL-10和TGF-β等細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子對(duì)于自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展也起到了抑制作用。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)是MS經(jīng)典的動(dòng)物模型。最近一些實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),生成炎癥介質(zhì)的過程是高耗能的,炎癥反應(yīng)程度與細(xì)胞的能量代謝狀態(tài)緊切相關(guān),腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)作為一種調(diào)控細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵激酶,它可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)依賴的途徑發(fā)揮抗炎效應(yīng)。AMPK/SIRT1能量敏感通路的激活對(duì)炎癥反應(yīng)有著重要而顯著的調(diào)控效應(yīng),煙酰胺腺嘌呤二核苷酸即NAD~+的參與對(duì)此通路起著重要作用。AMPK通過增加NAD~+水平來激活SIRT1,活化的SIRT1則通過催化NF-κB、AP-1和組蛋白的去乙酰化反應(yīng)來降低相關(guān)炎癥因子的轉(zhuǎn)錄活性,使炎癥相關(guān)因子含量減少,進(jìn)而調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)。大量研究表明,NAD~+在線粒體功能、能量代謝、基因表達(dá)、老化和鈣通道穩(wěn)態(tài)中均發(fā)揮重要作用。也有研究提出NAD~+治療可降低由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的死亡,并且能夠調(diào)節(jié)CD4+細(xì)胞分化。這為我們探索NAD~+對(duì)EAE的治療作用提供了初步的理論基礎(chǔ)。在我們的研究中,我們利用MOG35-55免疫C57BL/6小鼠制備EAE模型,觀察給予NAD~+干預(yù)是否對(duì)于EAE具有保護(hù)作用,以及它對(duì)EAE模型中各輔助型T細(xì)胞比例和免疫炎癥反應(yīng)程度的影響,并對(duì)NAD~+是否通過調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1通路來進(jìn)一步保護(hù)進(jìn)行研究第一部分煙酰胺腺嘌呤二核苷酸對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎保護(hù)作用的效果分析及病理學(xué)研究目的:建立經(jīng)典的小鼠多發(fā)性硬化動(dòng)物模型之后,使用NAD~+進(jìn)行藥物干預(yù),評(píng)估不同組別小鼠的發(fā)病情況,通過HE染色、WEIL染色等病理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法,從病理學(xué)層面觀察NAD~+對(duì)多發(fā)性硬化小鼠發(fā)生的相關(guān)病理改變的作用效果,研究NAD~+能否改善多發(fā)性硬化形成的炎癥反應(yīng)、軸索損傷和髓鞘缺失。方法:1選取實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。采用清潔級(jí)雌性C57BL/6小鼠,周齡大約為8-10周,體重大約為18-20g,小鼠購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司。將小鼠飼養(yǎng)在恒溫恒濕的環(huán)境中,保持明、暗12小時(shí)交替循環(huán),并保證小鼠擁有充足的飲水和食物。2建立EAE動(dòng)物模型。將MOG35-55多肽用生理鹽水稀釋成10mg/ml,然后加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)和一定量的結(jié)核菌素相互混合形成油包水乳劑,最終使結(jié)核桿菌H37Ra濃度為4mg/ml,并于小鼠脊柱兩旁分4點(diǎn)皮下注射0.1ml的乳劑,之后分別在免疫第0天(0h)及第2天(48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX)。3建立EAE動(dòng)物模型后,將EAE小鼠隨機(jī)分為EAE模型組和NAD~+治療組,并同時(shí)取未免疫正常小鼠作為正常對(duì)照組。NAD~+溶于磷酸鹽緩沖液中,每日現(xiàn)配現(xiàn)用。自免疫后第1天(免疫當(dāng)日記作第0天)開始,NAD~+組小鼠給予每日腹腔注射NAD~+250mg/kg,正常對(duì)照組和EAE模型組小鼠則每日腹腔注射等量的磷酸鹽緩沖液。自免疫后的第1天,分別由兩名觀察者分兩次采用雙盲法于每天早晚(8:00和16:00)兩次對(duì)小鼠神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)分并同時(shí)測(cè)量體重,直至觀察結(jié)束對(duì)小鼠進(jìn)行處死。神經(jīng)功能評(píng)分使用的是更為詳盡的Weaver(15分)法。4組織病理學(xué)觀察。小鼠使用水合氯醛進(jìn)行麻醉,并使用4%多聚甲醛進(jìn)行灌注,取小鼠的脊髓腰膨大處行石蠟包埋處理,5μm厚度切片。在光鏡下,通過HE染色和WEIL兩種染色方法觀察小鼠脊髓腰膨大處炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和髓鞘脫失情況,每只小鼠選取3張脊髓組織進(jìn)行切片,并且每張切片分別選取5個(gè)高倍(400×)視野對(duì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分定量處理,計(jì)算每只小鼠平均炎性評(píng)分。5免疫組化病理學(xué)觀察。小鼠使用水合氯醛麻醉,并用4%多聚甲醛灌注小鼠后,取小鼠脊髓腰膨大處制成石蠟切片,5μm厚度切片。通過MBP和NF200染色,光鏡下觀察小鼠髓鞘脫失和軸索損傷情況。6采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s)表示。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。發(fā)病率以百分?jǐn)?shù)表示,并用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。臨床神經(jīng)功能評(píng)分用Mann Whitney U檢驗(yàn)。多組計(jì)量資料均數(shù)的比較應(yīng)用ONE-WAY-ANOVA檢驗(yàn),兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)。以P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1應(yīng)用NAD~+進(jìn)行藥物干預(yù),可以降低EAE小鼠的神經(jīng)功能評(píng)分并改善臨床癥狀,還可以減少EAE小鼠的發(fā)病率,推遲起病時(shí)間;2應(yīng)用NAD~+進(jìn)行藥物干預(yù),可以抑制EAE小鼠的炎細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn),并且能夠起到保護(hù)髓鞘和降低軸索損傷的作用。第二部分煙酰胺腺嘌呤二核苷酸能夠通過影響T細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎起保護(hù)作用目的:使用MOG35-55誘導(dǎo)C57BL/6小鼠建立EAE的動(dòng)物模型,并用NAD~+進(jìn)行干預(yù),觀察NAD~+治療組和EAE模型組各輔助性T細(xì)胞數(shù)量以及功能的變化,為NAD~+對(duì)于EAE的保護(hù)作用是否通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化及功能提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:1選取實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。采用清潔級(jí)雌性C57BL/6小鼠,周齡大約為8-10周,體重大約為18-20g,小鼠購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司。將小鼠飼養(yǎng)在恒溫恒濕的環(huán)境中,保持明、暗12小時(shí)交替循環(huán),并保證小鼠擁有充足的飲水和食物。2建立EAE動(dòng)物模型。將MOG35-55多肽用生理鹽水稀釋成10mg/ml,然后加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)和一定量的結(jié)核菌素相互混合形成油包水乳劑,最終使結(jié)核桿菌H37Ra濃度為4mg/ml,并于小鼠脊柱兩旁分4點(diǎn)皮下注射0.1ml的乳劑,之后分別在免疫第0天(0h)及第2天(48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX)。3應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th1、Th2、Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞的比例。在每個(gè)流式上樣管中加入細(xì)胞數(shù)大概為1×106個(gè),體積為100μl的細(xì)胞懸液,用于檢測(cè)Th1、Th2、Th17細(xì)胞。用熒光單克隆抗體FITC-CD4 0.25μl標(biāo)記細(xì)胞表面抗體。而Treg細(xì)胞用熒光單克隆抗體FITC-CD4 0.25μl和APC-CD25 0.3μl標(biāo)記細(xì)胞表面抗體,室溫避光孵育30 min;破膜固定后加入PE-IFN-γ抗體1.25u1標(biāo)記胞內(nèi)IFN-γ,APC-IL-4抗體1.25u1標(biāo)記胞內(nèi)IL-4,APC-IL-17A抗體0.625u1標(biāo)記胞內(nèi)IL-17,2.5μl PE-Foxp3標(biāo)記胞內(nèi)Foxp3,室溫避光孵育60min,Flow Cytometry Staining Buffer洗滌并重懸細(xì)胞后上流式細(xì)胞儀檢測(cè)。4采用ELISA的實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)脾細(xì)胞上清培養(yǎng)液中細(xì)胞因子的含量。我們收集脾胞上清液用于定量分析檢測(cè)IFN-γ,IL-17,TGF-β,IL-10,IL-6,IL-1β炎癥因子的含量。實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格依據(jù)各試劑盒的相關(guān)操作說明書。5采用q PCR的實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)T-bet,STAT3,RORγt,Foxp3,IL-1β,IL-6,IL-10,TGF-β,IFN-γ,IL-2,IL-12和IL-17A表達(dá)情況。6采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s)表示。對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。多組計(jì)量資料均數(shù)的比較應(yīng)用ONE-WAY-ANOVA檢驗(yàn),兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)。以P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1應(yīng)用NAD~+干預(yù),可以降低EAE小鼠Th1和Th17細(xì)胞比例。同正常對(duì)照組相比,EAE組小鼠的Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的比例顯著升高,而Th2和Treg細(xì)胞比例顯著下降,而NAD~+治療組小鼠Th1和Th17細(xì)胞比例較EAE小鼠相比明顯下降,用RT-PCR方法檢測(cè)STAT3、RORγ和T-bet m RNA的轉(zhuǎn)錄水平。在EAE組小鼠脾細(xì)胞中,STAT3、RORγ和T-bet m RNA轉(zhuǎn)錄水平比空白對(duì)照組顯著增高,而NAD~+組STAT3、RORγT和T-bet m RNA轉(zhuǎn)錄水平較EAE組降低;2應(yīng)用NAD~+干預(yù),可以降低Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的特征性炎癥細(xì)胞因子的含量。采用ELISA的方法并在發(fā)病高峰期取材,我們發(fā)現(xiàn)在EAE組小鼠中,IL-1β、IL-6、IL-17A和IFN-γ含量與正常對(duì)照組相比顯著增高,而NAD~+治療組的IL-1β、IL-6、IL-17A和IFN-γ的含量與EAE組小鼠相比顯著減低,在EAE組小鼠中,IL-10和TGF-β含量與正常對(duì)照組相比顯著降低,NAD~+治療組IL-10和TGF-β含量與EAE小鼠組相比顯著增高;3應(yīng)用NAD~+干預(yù),可以降低Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的特征性炎癥因子m RNA的轉(zhuǎn)錄水平。采用RT-PCR的方法并在小鼠發(fā)病高峰期取材,我們發(fā)現(xiàn)在EAE組小鼠中,IL-1β、IL-6、IL-2、IL-12、IFN-γ、IL-17A m RNA轉(zhuǎn)錄水平與正常對(duì)照組相比顯著增高,而NAD~+治療組中IL-1β、IL-6、IL-2、IL-12、IFN-γ、IL-17A m RNA轉(zhuǎn)錄水平較EAE組小鼠顯著減低,而在EAE組小鼠中,IL-10和TGF-β的m RNA轉(zhuǎn)錄水平與正常對(duì)照組相比顯著降低,NAD~+治療組中IL-10 m RNA轉(zhuǎn)錄水平較EAE組顯著增高。第三部分煙酰胺腺嘌呤二核苷酸通過激活A(yù)MPK/SIRT1通路發(fā)揮對(duì)實(shí)驗(yàn)自身免疫性腦脊髓炎的保護(hù)作用目的:使用MOG35-55建立C57BL/6小鼠的EAE動(dòng)物模型,并用NAD~+進(jìn)行干預(yù),采用Western blot方法測(cè)定小鼠AMPK磷酸化程度、P65磷酸化程度和SIRT1蛋白的表達(dá)情況,進(jìn)一步闡述NAD~+治療EAE的作用機(jī)制。方法:1選取實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。采用清潔級(jí)雌性C57BL/6小鼠,周齡大約為8-10周,體重大約為18-20g,小鼠購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司。將小鼠飼養(yǎng)在恒溫恒濕的環(huán)境中,保持明、暗12小時(shí)交替循環(huán),并保證小鼠擁有充足的飲水和食物。2建立EAE動(dòng)物模型。將MOG35-55多肽用生理鹽水稀釋成10mg/ml,然后加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)和一定量的結(jié)核菌素相互混合形成油包水乳劑,最終使結(jié)核桿菌H37Ra濃度為4mg/ml,并于小鼠脊柱兩旁分4點(diǎn)皮下注射0.1ml的乳劑,之后分別在免疫第0天(0h)及第2天(48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX)。3用Western blot方法法檢測(cè)AMPKα、phospho-AMPKα、SIRT1、P65、phospho-P65的蛋白表達(dá)情況。4采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s)表示。對(duì)數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。多組計(jì)量資料均數(shù)的比較應(yīng)用ONE-WAY-ANOVA檢驗(yàn),兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)。以P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1應(yīng)用NAD~+干預(yù),能夠激活A(yù)MPK/SIRT1通路從而對(duì)EAE小鼠起保護(hù)作用。在疾病高峰期,EAE組小鼠p-AMPK和SIRT1蛋白的表達(dá)含量同正常對(duì)照小鼠相比顯著降低,而NAD~+治療組小鼠p-AMPK和SIRT1蛋白的表達(dá)含量同EAE組小鼠相比明顯增高;2應(yīng)用NAD~+干預(yù),可以降低p-p65蛋白的表達(dá)含量。在疾病高峰期,EAE組小鼠p-p65蛋白的表達(dá)含量同正常對(duì)照小鼠相比顯著增高,而NAD~+治療組小鼠p-p65蛋白的表達(dá)含量同EAE組小鼠相比明顯降低。結(jié)論:1 NAD~+干預(yù)能夠抑制EAE病情的進(jìn)展,并且能夠改善EAE的病理變化,減輕炎癥反應(yīng),改善脫髓鞘和軸突損失的情況。2 NAD~+干預(yù)可以調(diào)節(jié)Th1/Th17細(xì)胞比例并且可以降低Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的特征性炎癥因子和轉(zhuǎn)錄的表達(dá)從而保護(hù)EAE。3 NAD~+干預(yù)能夠抑制炎癥反應(yīng)可以通過激活A(yù)MPK和SIRT1通路和抑制NF-κB從而保護(hù)EAE。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R744.51

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1 徐榮祥;人類生命細(xì)胞 再生物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)與研究[N];健康報(bào);2007年

2 張佳星;干細(xì)胞分化路徑存在差異性[N];中國礦業(yè)報(bào);2008年

3 史軍;剝開黏合的細(xì)胞之書[N];健康報(bào);2012年

4 常麗君;美生物學(xué)家打造出“細(xì)胞黑客”[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

5 張佳星;分化之路 殊途同歸[N];科技日?qǐng)?bào);2008年

6 記者 施嘉奇　通訊員 王姿英;探索中藥對(duì)干細(xì)胞分化的作用[N];文匯報(bào);2009年

7 記者陳超;日開發(fā)細(xì)胞間隔離培養(yǎng)技術(shù)[N];科技日?qǐng)?bào);2003年

8 陳超;科學(xué)家發(fā)現(xiàn)引發(fā)細(xì)胞分化的分子通道[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

9 記者 白毅;我國科學(xué)家用iPS細(xì)胞首獲克隆豬[N];中國醫(yī)藥報(bào);2013年

10 記者 錢錚;日本用人類iPS細(xì)胞首次制成血小板[N];新華每日電訊;2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 唐紹燦;IL-27、Th1及Th17細(xì)胞在MS中的表達(dá)及其作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 常凱凱;子宮內(nèi)膜異位灶微環(huán)境IL-10~+Th17細(xì)胞的形成及作用機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 高華嵩;細(xì)胞重編程技術(shù)和移植治療視神經(jīng)損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 李艷明;Hsa-miR-200a調(diào)控紅細(xì)胞分化的功能及分子機(jī)制研究[D];中國科學(xué)院北京基因組研究所;2015年

5 張林;C-反應(yīng)蛋白通過對(duì)T細(xì)胞分化的直接調(diào)控參與后天免疫應(yīng)答[D];蘭州大學(xué);2015年

6 蔣云秋;樹突狀細(xì)胞Notch信號(hào)在1，25-二羥維生素D3調(diào)節(jié)Th17分化中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 史莉瑾;急性腦出血患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與腦相關(guān)抗原的特征及其相關(guān)性研究[D];鄭州大學(xué);2015年

8 陳博;可注射細(xì)胞微球明膠復(fù)合物聯(lián)合血小板裂解液在牙組織工程中的應(yīng)用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 章麗雅;血紅素加氧酶-1調(diào)抑Th17細(xì)胞在炎癥性腸病中的作用及機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2013年

10 曹際森;miR-146a調(diào)控Treg細(xì)胞抑制小鼠心臟移植免疫排斥的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 丁佳敏;芪藍(lán)制劑對(duì)人舌鱗癌Tca8113細(xì)胞的抗增殖和促凋亡作用的機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張卓亞;間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)B6.MRL-Fas~(lpr)小鼠濾泡輔助T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究[D];南京大學(xué);2015年

3 周明;As_2O_3聯(lián)合γ分泌酶抑制劑影響肝癌HepG_2細(xì)胞耐藥性的研究[D];石河子大學(xué);2015年

4 劉冰慧;凋亡細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞IL-12家族細(xì)胞因子調(diào)控的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 韓青青;Th22細(xì)胞及其效應(yīng)因子IL-22與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及合并間質(zhì)性肺病相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 張騰飛;吉西他濱與AMD3100聯(lián)合應(yīng)用于膽管癌RBE細(xì)胞株對(duì)CXCR4/CXCL12軸的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王們X ;EAAL細(xì)胞聯(lián)合全反式維甲酸對(duì)人肺腺癌細(xì)胞株A549體內(nèi)外作用的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 李超楠;兩種典型OPFRs對(duì)PC12細(xì)胞的神經(jīng)毒性及其機(jī)制探究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

9 楊明;促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體經(jīng)cAMP/PKA信號(hào)通路對(duì)U87MG細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李廣康;RNAi沉默Rap2B基因?qū)盒赞D(zhuǎn)化BEAS-2B細(xì)胞的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1351667