本文關(guān)鍵詞：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠保護作用及作用機制的研究　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：多發(fā)性硬化(MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘性疾病,其病理特點包括炎性細胞浸潤、髓鞘脫失和軸索損傷等。本病好發(fā)于中青年,其主要臨床特點為病灶的空間多發(fā)性以及時間多發(fā)性。MS呈慢性病程,復(fù)發(fā)率高,治療費用高,致殘率高,但預(yù)后差,并且缺乏有效的治療措施,給家庭和社會帶來巨大損失和負擔(dān)。MS的病因復(fù)雜,涉及環(huán)境因素、氧化應(yīng)激、病毒感染、遺傳因素等諸多原因。盡管其發(fā)病機制尚未完全闡明,但越來越多的證據(jù)表明,炎癥反應(yīng)程度與疾病嚴重程度密切相關(guān),促進炎癥反應(yīng)加重MS的發(fā)病,抑制炎癥反應(yīng)減輕MS的發(fā)病,Th1/Th17細胞平衡與Th2/Treg細胞平衡的紊亂對MS的發(fā)生起到了重要作用。具體到免疫炎性反應(yīng)來說,Th1/Th17細胞平衡與Th2/Treg細胞平衡的紊亂對MS和EAE的發(fā)生起到了重要作用。原始的CD4+T細胞受激活后可以分化為Th1、Th17、Th2和Treg細胞。這些細胞以分泌炎癥細胞因子的方式來參與炎癥反應(yīng)。其中Th1和Th17細胞為致炎細胞,其產(chǎn)生IFN-γ和IL-17等細胞因子具有促炎作用。IL-12對于Th1細胞的產(chǎn)生起重要作用,IL-6對于Th17細胞的產(chǎn)生有重要影響。Th2和Treg細胞均屬于抑炎細胞,并且Th2和Treg細胞可分泌IL-4、IL-10和TGF-β等細胞因子,這些細胞因子對于自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展也起到了抑制作用。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)是MS經(jīng)典的動物模型。最近一些實驗研究證實,生成炎癥介質(zhì)的過程是高耗能的,炎癥反應(yīng)程度與細胞的能量代謝狀態(tài)緊切相關(guān),腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)作為一種調(diào)控細胞能量代謝的關(guān)鍵激酶,它可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)依賴的途徑發(fā)揮抗炎效應(yīng)。AMPK/SIRT1能量敏感通路的激活對炎癥反應(yīng)有著重要而顯著的調(diào)控效應(yīng),煙酰胺腺嘌呤二核苷酸即NAD~+的參與對此通路起著重要作用。AMPK通過增加NAD~+水平來激活SIRT1,活化的SIRT1則通過催化NF-κB、AP-1和組蛋白的去乙�；磻�(yīng)來降低相關(guān)炎癥因子的轉(zhuǎn)錄活性,使炎癥相關(guān)因子含量減少,進而調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)。大量研究表明,NAD~+在線粒體功能、能量代謝、基因表達、老化和鈣通道穩(wěn)態(tài)中均發(fā)揮重要作用。也有研究提出NAD~+治療可降低由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的死亡,并且能夠調(diào)節(jié)CD4+細胞分化。這為我們探索NAD~+對EAE的治療作用提供了初步的理論基礎(chǔ)。在我們的研究中,我們利用MOG35-55免疫C57BL/6小鼠制備EAE模型,觀察給予NAD~+干預(yù)是否對于EAE具有保護作用,以及它對EAE模型中各輔助型T細胞比例和免疫炎癥反應(yīng)程度的影響,并對NAD~+是否通過調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1通路來進一步保護進行研究第一部分煙酰胺腺嘌呤二核苷酸對實驗性自身免疫性腦脊髓炎保護作用的效果分析及病理學(xué)研究目的:建立經(jīng)典的小鼠多發(fā)性硬化動物模型之后,使用NAD~+進行藥物干預(yù),評估不同組別小鼠的發(fā)病情況,通過HE染色、WEIL染色等病理學(xué)的實驗方法,從病理學(xué)層面觀察NAD~+對多發(fā)性硬化小鼠發(fā)生的相關(guān)病理改變的作用效果,研究NAD~+能否改善多發(fā)性硬化形成的炎癥反應(yīng)、軸索損傷和髓鞘缺失。方法:1選取實驗動物。采用清潔級雌性C57BL/6小鼠,周齡大約為8-10周,體重大約為18-20g,小鼠購于北京維通利華實驗動物公司。將小鼠飼養(yǎng)在恒溫恒濕的環(huán)境中,保持明、暗12小時交替循環(huán),并保證小鼠擁有充足的飲水和食物。2建立EAE動物模型。將MOG35-55多肽用生理鹽水稀釋成10mg/ml,然后加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)和一定量的結(jié)核菌素相互混合形成油包水乳劑,最終使結(jié)核桿菌H37Ra濃度為4mg/ml,并于小鼠脊柱兩旁分4點皮下注射0.1ml的乳劑,之后分別在免疫第0天(0h)及第2天(48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX)。3建立EAE動物模型后,將EAE小鼠隨機分為EAE模型組和NAD~+治療組,并同時取未免疫正常小鼠作為正常對照組。NAD~+溶于磷酸鹽緩沖液中,每日現(xiàn)配現(xiàn)用。自免疫后第1天(免疫當(dāng)日記作第0天)開始,NAD~+組小鼠給予每日腹腔注射NAD~+250mg/kg,正常對照組和EAE模型組小鼠則每日腹腔注射等量的磷酸鹽緩沖液。自免疫后的第1天,分別由兩名觀察者分兩次采用雙盲法于每天早晚(8:00和16:00)兩次對小鼠神經(jīng)功能進行評分并同時測量體重,直至觀察結(jié)束對小鼠進行處死。神經(jīng)功能評分使用的是更為詳盡的Weaver(15分)法。4組織病理學(xué)觀察。小鼠使用水合氯醛進行麻醉,并使用4%多聚甲醛進行灌注,取小鼠的脊髓腰膨大處行石蠟包埋處理,5μm厚度切片。在光鏡下,通過HE染色和WEIL兩種染色方法觀察小鼠脊髓腰膨大處炎性細胞浸潤和髓鞘脫失情況,每只小鼠選取3張脊髓組織進行切片,并且每張切片分別選取5個高倍(400×)視野對炎性細胞浸潤的嚴重程度進行評分定量處理,計算每只小鼠平均炎性評分。5免疫組化病理學(xué)觀察。小鼠使用水合氯醛麻醉,并用4%多聚甲醛灌注小鼠后,取小鼠脊髓腰膨大處制成石蠟切片,5μm厚度切片。通過MBP和NF200染色,光鏡下觀察小鼠髓鞘脫失和軸索損傷情況。6采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s)表示。對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。發(fā)病率以百分數(shù)表示,并用卡方檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。臨床神經(jīng)功能評分用Mann Whitney U檢驗。多組計量資料均數(shù)的比較應(yīng)用ONE-WAY-ANOVA檢驗,兩兩比較用SNK-q檢驗。以P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1應(yīng)用NAD~+進行藥物干預(yù),可以降低EAE小鼠的神經(jīng)功能評分并改善臨床癥狀,還可以減少EAE小鼠的發(fā)病率,推遲起病時間;2應(yīng)用NAD~+進行藥物干預(yù),可以抑制EAE小鼠的炎細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤,并且能夠起到保護髓鞘和降低軸索損傷的作用。第二部分煙酰胺腺嘌呤二核苷酸能夠通過影響T細胞分化和調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)對實驗性自身免疫性腦脊髓炎起保護作用目的:使用MOG35-55誘導(dǎo)C57BL/6小鼠建立EAE的動物模型,并用NAD~+進行干預(yù),觀察NAD~+治療組和EAE模型組各輔助性T細胞數(shù)量以及功能的變化,為NAD~+對于EAE的保護作用是否通過調(diào)節(jié)T細胞分化及功能提供實驗依據(jù)。方法:1選取實驗動物。采用清潔級雌性C57BL/6小鼠,周齡大約為8-10周,體重大約為18-20g,小鼠購于北京維通利華實驗動物公司。將小鼠飼養(yǎng)在恒溫恒濕的環(huán)境中,保持明、暗12小時交替循環(huán),并保證小鼠擁有充足的飲水和食物。2建立EAE動物模型。將MOG35-55多肽用生理鹽水稀釋成10mg/ml,然后加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)和一定量的結(jié)核菌素相互混合形成油包水乳劑,最終使結(jié)核桿菌H37Ra濃度為4mg/ml,并于小鼠脊柱兩旁分4點皮下注射0.1ml的乳劑,之后分別在免疫第0天(0h)及第2天(48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX)。3應(yīng)用流式細胞儀檢測Th1、Th2、Th17細胞及Treg細胞的比例。在每個流式上樣管中加入細胞數(shù)大概為1×106個,體積為100μl的細胞懸液,用于檢測Th1、Th2、Th17細胞。用熒光單克隆抗體FITC-CD4 0.25μl標(biāo)記細胞表面抗體。而Treg細胞用熒光單克隆抗體FITC-CD4 0.25μl和APC-CD25 0.3μl標(biāo)記細胞表面抗體,室溫避光孵育30 min;破膜固定后加入PE-IFN-γ抗體1.25u1標(biāo)記胞內(nèi)IFN-γ,APC-IL-4抗體1.25u1標(biāo)記胞內(nèi)IL-4,APC-IL-17A抗體0.625u1標(biāo)記胞內(nèi)IL-17,2.5μl PE-Foxp3標(biāo)記胞內(nèi)Foxp3,室溫避光孵育60min,Flow Cytometry Staining Buffer洗滌并重懸細胞后上流式細胞儀檢測。4采用ELISA的實驗方法檢測脾細胞上清培養(yǎng)液中細胞因子的含量。我們收集脾胞上清液用于定量分析檢測IFN-γ,IL-17,TGF-β,IL-10,IL-6,IL-1β炎癥因子的含量。實驗操作嚴格依據(jù)各試劑盒的相關(guān)操作說明書。5采用q PCR的實驗方法檢測T-bet,STAT3,RORγt,Foxp3,IL-1β,IL-6,IL-10,TGF-β,IFN-γ,IL-2,IL-12和IL-17A表達情況。6采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s)表示。對實驗數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。多組計量資料均數(shù)的比較應(yīng)用ONE-WAY-ANOVA檢驗,兩兩比較用SNK-q檢驗。以P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1應(yīng)用NAD~+干預(yù),可以降低EAE小鼠Th1和Th17細胞比例。同正常對照組相比,EAE組小鼠的Th1細胞和Th17細胞的比例顯著升高,而Th2和Treg細胞比例顯著下降,而NAD~+治療組小鼠Th1和Th17細胞比例較EAE小鼠相比明顯下降,用RT-PCR方法檢測STAT3、RORγ和T-bet m RNA的轉(zhuǎn)錄水平。在EAE組小鼠脾細胞中,STAT3、RORγ和T-bet m RNA轉(zhuǎn)錄水平比空白對照組顯著增高,而NAD~+組STAT3、RORγT和T-bet m RNA轉(zhuǎn)錄水平較EAE組降低;2應(yīng)用NAD~+干預(yù),可以降低Th1細胞和Th17細胞的特征性炎癥細胞因子的含量。采用ELISA的方法并在發(fā)病高峰期取材,我們發(fā)現(xiàn)在EAE組小鼠中,IL-1β、IL-6、IL-17A和IFN-γ含量與正常對照組相比顯著增高,而NAD~+治療組的IL-1β、IL-6、IL-17A和IFN-γ的含量與EAE組小鼠相比顯著減低,在EAE組小鼠中,IL-10和TGF-β含量與正常對照組相比顯著降低,NAD~+治療組IL-10和TGF-β含量與EAE小鼠組相比顯著增高;3應(yīng)用NAD~+干預(yù),可以降低Th1細胞和Th17細胞的特征性炎癥因子m RNA的轉(zhuǎn)錄水平。采用RT-PCR的方法并在小鼠發(fā)病高峰期取材,我們發(fā)現(xiàn)在EAE組小鼠中,IL-1β、IL-6、IL-2、IL-12、IFN-γ、IL-17A m RNA轉(zhuǎn)錄水平與正常對照組相比顯著增高,而NAD~+治療組中IL-1β、IL-6、IL-2、IL-12、IFN-γ、IL-17A m RNA轉(zhuǎn)錄水平較EAE組小鼠顯著減低,而在EAE組小鼠中,IL-10和TGF-β的m RNA轉(zhuǎn)錄水平與正常對照組相比顯著降低,NAD~+治療組中IL-10 m RNA轉(zhuǎn)錄水平較EAE組顯著增高。第三部分煙酰胺腺嘌呤二核苷酸通過激活A(yù)MPK/SIRT1通路發(fā)揮對實驗自身免疫性腦脊髓炎的保護作用目的:使用MOG35-55建立C57BL/6小鼠的EAE動物模型,并用NAD~+進行干預(yù),采用Western blot方法測定小鼠AMPK磷酸化程度、P65磷酸化程度和SIRT1蛋白的表達情況,進一步闡述NAD~+治療EAE的作用機制。方法:1選取實驗動物。采用清潔級雌性C57BL/6小鼠,周齡大約為8-10周,體重大約為18-20g,小鼠購于北京維通利華實驗動物公司。將小鼠飼養(yǎng)在恒溫恒濕的環(huán)境中,保持明、暗12小時交替循環(huán),并保證小鼠擁有充足的飲水和食物。2建立EAE動物模型。將MOG35-55多肽用生理鹽水稀釋成10mg/ml,然后加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)和一定量的結(jié)核菌素相互混合形成油包水乳劑,最終使結(jié)核桿菌H37Ra濃度為4mg/ml,并于小鼠脊柱兩旁分4點皮下注射0.1ml的乳劑,之后分別在免疫第0天(0h)及第2天(48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX)。3用Western blot方法法檢測AMPKα、phospho-AMPKα、SIRT1、P65、phospho-P65的蛋白表達情況。4采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s)表示。對數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。多組計量資料均數(shù)的比較應(yīng)用ONE-WAY-ANOVA檢驗,兩兩比較用SNK-q檢驗。以P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1應(yīng)用NAD~+干預(yù),能夠激活A(yù)MPK/SIRT1通路從而對EAE小鼠起保護作用。在疾病高峰期,EAE組小鼠p-AMPK和SIRT1蛋白的表達含量同正常對照小鼠相比顯著降低,而NAD~+治療組小鼠p-AMPK和SIRT1蛋白的表達含量同EAE組小鼠相比明顯增高;2應(yīng)用NAD~+干預(yù),可以降低p-p65蛋白的表達含量。在疾病高峰期,EAE組小鼠p-p65蛋白的表達含量同正常對照小鼠相比顯著增高,而NAD~+治療組小鼠p-p65蛋白的表達含量同EAE組小鼠相比明顯降低。結(jié)論:1 NAD~+干預(yù)能夠抑制EAE病情的進展,并且能夠改善EAE的病理變化,減輕炎癥反應(yīng),改善脫髓鞘和軸突損失的情況。2 NAD~+干預(yù)可以調(diào)節(jié)Th1/Th17細胞比例并且可以降低Th1細胞和Th17細胞的特征性炎癥因子和轉(zhuǎn)錄的表達從而保護EAE。3 NAD~+干預(yù)能夠抑制炎癥反應(yīng)可以通過激活A(yù)MPK和SIRT1通路和抑制NF-κB從而保護EAE。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R744.51

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9 楊明;促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體經(jīng)cAMP/PKA信號通路對U87MG細胞凋亡機制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李廣康;RNAi沉默Rap2B基因?qū)盒赞D(zhuǎn)化BEAS-2B細胞的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

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本文編號：1351667