本文關(guān)鍵詞：干細(xì)胞表面工程化促進(jìn)梗死心肌再血管化的研究　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：心血管疾病是影響人群健康的嚴(yán)重疾病,給患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。目前,全世界每年有1700萬(wàn)人死于心血管疾病,其中有一半以上死于心肌梗死。近10年來(lái),我國(guó)心肌梗死的發(fā)病率持續(xù)上升,已接近國(guó)際平均水平。2014年,我國(guó)成立“心梗救治日”,確定每年11月20日為“中國(guó)1120心梗救治日”。心肌梗死是由于冠狀動(dòng)脈痙攣、粥樣斑塊出血及/或破潰、血栓形成等引起的心肌缺血性疾病。心肌梗死區(qū)域血管新生情況是影響心臟功能預(yù)后的重要因素。所以如何改善梗死心肌組織血供狀況成為心肌梗死的研究熱點(diǎn)。目前促進(jìn)心肌梗死組織再血管化的研究主要集中在干細(xì)胞移植和促進(jìn)血管新生分子兩種方式。雖然內(nèi)皮祖細(xì)胞等干細(xì)胞可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞或旁分泌從而有效地促進(jìn)心梗區(qū)域再血管化進(jìn)程,但是由于心肌梗死組織免疫炎癥性微環(huán)境的病理生理學(xué)特點(diǎn),導(dǎo)致較低的干細(xì)胞存活率和再血管化的障礙。目前,如何改善心肌梗死組織微環(huán)境成為促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞等干細(xì)胞移植的重點(diǎn)。大量的研究揭示VEGF是最著名和最顯著的促血管新生的生物分子,VEGF通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞高親和力受體(酪氨酸激酶受體Flk-1和fms樣酪氨酸激酶受體Flt-1)結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖從而實(shí)現(xiàn)血管新生。但是,由于血液中VEGF的半衰期較短(約幾分鐘),靜脈使用VEGF不能有效改善心梗后的心功能和血管新生。當(dāng)增加靜脈使用VEGF劑量,雖然實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顯示可以輕微改善心功能,可也同時(shí)帶來(lái)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)(腫瘤,糖尿病性視網(wǎng)膜病變,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn))。如何實(shí)現(xiàn)VEGF心梗區(qū)域的靶向遞送成為研究梗死心肌再血管化的重要問(wèn)題,同時(shí)也是解決冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病藥物靶向遞送系統(tǒng)的工程難題。藥物遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)需要滿足以下幾個(gè)條件:1)較好的生物相容性和安全性;2)臨床使用方便易行;3)較高的靶向遞送效率;4)較高的載藥率;5)良好的藥物活性保護(hù)。我們從心肌梗死的生理病理學(xué)特點(diǎn)出發(fā),篩選體內(nèi)具有梗死心肌靶向特點(diǎn)的體內(nèi)固有結(jié)構(gòu)。心肌梗死后最顯著的病理生理學(xué)特點(diǎn)是缺血性無(wú)菌性炎癥,炎癥細(xì)胞滲出和干細(xì)胞富集歸巢是心肌梗死組織一個(gè)明顯特點(diǎn)。SDF-1/CXCR4軸在間充質(zhì)干細(xì)胞趨化,歸巢到梗死心肌中起著重要作用。SDF-1由缺血心肌內(nèi)的細(xì)胞分泌并控制MSC的募集。MSC通過(guò)其表面上的CXCR4與SDF-1結(jié)合,沿著SDF-1濃度梯度定向遷移到梗死心肌組織。由于MSC源自骨髓,它們具有良好的生物相容性,所以我們提出基于間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢特性的VEGF遞送系統(tǒng)。如何利用干細(xì)胞的歸巢特性攜帶VEGF等生物分子遞送梗死心肌成為重要的科學(xué)問(wèn)題。以往的研究主要通過(guò)VEGF基因修飾干細(xì)胞或者干細(xì)胞內(nèi)攜帶VEGF納米粒子的方式,但是這些方式有可能影響干細(xì)胞的生物活性、歸巢性、生物安全性。我們提出“干細(xì)胞表面工程化的方式負(fù)載遞送VEGF”的方式來(lái)規(guī)避對(duì)干細(xì)胞的影響,實(shí)現(xiàn)VEGF的靶向遞送,促進(jìn)梗死心肌再血管化進(jìn)程。干細(xì)胞表面工程化是根據(jù)間充質(zhì)干細(xì)胞膜表面特點(diǎn)進(jìn)行表面接枝的工程手段。干細(xì)胞細(xì)胞膜表面的特點(diǎn)有1)磷脂雙分子層所具有的細(xì)胞膜表面負(fù)電荷層;2)細(xì)胞膜磷脂雙分子具有的親脂性特性;3)細(xì)胞膜表面具有的生物分子(糖被和蛋白類)。根據(jù)干細(xì)胞表面特點(diǎn)可以將間充質(zhì)干細(xì)胞表面工程化分為:1)正負(fù)電荷聚電解質(zhì)的層層自組裝;2)親疏水性的自組裝方式;3)根據(jù)抗原抗體反應(yīng)的接枝方式;4)根據(jù)表面特點(diǎn)進(jìn)行適配子方式的偶聯(lián)接枝方式;5)使用化學(xué)方式的化學(xué)交聯(lián)接枝方式。第3,4種方式具有免疫原性的問(wèn)題和第5種方式具有較差的生物相容性問(wèn)題。為了減少對(duì)干細(xì)胞的影響和較好的生物相容性,所以采用前兩種方式。我們選擇使用疏水性接枝和靜電相互作用的方式負(fù)載VEGF構(gòu)建細(xì)胞膜工程化的心肌梗死藥物遞送系統(tǒng)。由于心梗組織免疫炎癥的不良微環(huán)境,導(dǎo)致歸巢到心肌梗死區(qū)域的表面工程化干細(xì)胞被清除和較低存活率,從而影響VEGF在心梗區(qū)域的持續(xù)釋放和再血管化進(jìn)程。如何改善心肌梗死組織微環(huán)境成為促進(jìn)表面工程化干細(xì)胞持續(xù)存在、緩釋VEGF促進(jìn)梗死心肌組織再血管化的重要考慮。促進(jìn)梗死心肌再血管化(內(nèi)皮祖細(xì)胞移植、干細(xì)胞表面工程化負(fù)載VEGF兩種方式)都需要改善梗死心肌組織的免疫炎癥微環(huán)境,同時(shí)改善心梗區(qū)域不良微環(huán)境也成為心肌梗死治療的重點(diǎn)和基礎(chǔ)。過(guò)去十年,許多的研究集中在生物工程、生物材料上,以改善干細(xì)胞的生存微環(huán)境,最終保護(hù)心臟功能。一種可能的策略涉及提供替代的細(xì)胞外基質(zhì)使細(xì)胞集中于遞送部位的生物材料。脾臟在胚胎時(shí)期是重要的造血器官,出生之后是人體最大的免疫器官和大量干細(xì)胞寄居器官。大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),脾臟細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)于干細(xì)胞的存活、旁分泌、分化等多種功能和免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)控具有重要的作用。我們提出假設(shè):脾臟細(xì)胞外基質(zhì)可以提高干細(xì)胞歸巢后的存活,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)改善心功能。為此我們制備了溫敏性脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠,其溫敏性特點(diǎn)(常溫下液體,在體內(nèi)37°C情況下自組裝成水膠)是可以用作微創(chuàng)方式遞送至心肌,具有較好的臨床使用方便性。因此,我們從四個(gè)方面深入研究干細(xì)胞表面工程化在促進(jìn)梗死心肌再血管化的作用。一、干細(xì)胞自組裝在心肌梗死組織再血管化的研究我們開(kāi)發(fā)了一種針對(duì)心梗區(qū)域的VEGF遞送系統(tǒng),此方法基于層層自組裝以后MSC細(xì)胞仍然存有歸巢特性,從而改善了心梗區(qū)域血管生成以及心功能。結(jié)果顯示,體外實(shí)驗(yàn)中層層自組裝VEGF包裹的MSC細(xì)胞能夠持續(xù)釋放VEGF,并且具有SDF-1趨化性;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明,負(fù)載VEGF層層自組裝的MSC能夠歸巢到心梗區(qū)域,促進(jìn)梗死區(qū)域再血管化、改善心功能。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示:應(yīng)用層層自組裝包裹VEGF到MCS細(xì)胞可能有望成為無(wú)創(chuàng)治療心梗的手段。與其他藥物遞送系統(tǒng)相對(duì)比來(lái)說(shuō),這種負(fù)載VEGF層層自組裝MSC的藥物遞送系統(tǒng)有如下優(yōu)點(diǎn):1、MSC是體內(nèi)固有細(xì)胞,因其良好的生物相容性,已經(jīng)被用于細(xì)胞治療以及藥物遞送;2、藥物通過(guò)層層自組裝被物理包裹在MSC的表面,實(shí)驗(yàn)證明能夠持續(xù)釋放藥物,并且擁有良好的藥物動(dòng)力學(xué)效果;3、通過(guò)層層自組裝包裹其他藥物到MSC表面,可能有望成為治療其他疾病的有效方法。二、干細(xì)胞接枝促進(jìn)歸巢效率、保持VEGF生物活性的研究層層自組裝負(fù)載VEGF的間充質(zhì)干細(xì)胞由于層狀的包裹影響趨化因子與間充質(zhì)干細(xì)胞表面的受體結(jié)合,從而減弱了間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢能力和藥物遞送效率。本部分的研究目的是為了改善層層自組裝負(fù)載VEGF的MSC歸巢性,提高VEGF生物活性,我們首次制備了DMPE-PEG-Heparin接枝的MSC。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,雙親性的DMPE-PEG-Heparin能通過(guò)其親脂性接枝到間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞膜的磷脂雙分子層上。趨化因子、黏附因子與間充質(zhì)干細(xì)胞表面的受體結(jié)合是間充質(zhì)干細(xì)胞的定向歸巢的基礎(chǔ)。鏈狀接枝方式而非層狀的自組裝聚電解質(zhì)層更有助于保持間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢性能,層狀的自組裝聚電解質(zhì)層可能是通過(guò)影響趨化因子與間充質(zhì)干細(xì)胞膜受體的結(jié)合進(jìn)而削弱層層自組裝MSC的定向遷移能力。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明肝素/VEGF的方式負(fù)載VEGF具有持續(xù)性的緩釋能力,提高了VEGF在心梗區(qū)域的半衰期。這對(duì)于心梗修復(fù)過(guò)程中需要長(zhǎng)時(shí)間的VEGF作用具有重要意義。三、脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠改善心肌梗死免疫微環(huán)境的機(jī)制研究目前促進(jìn)心肌梗死組織再血管化的研究主要集中在干細(xì)胞移植和促進(jìn)血管新生分子兩種方式。雖然內(nèi)皮祖細(xì)胞等干細(xì)胞可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞或旁分泌從而有效地促進(jìn)心梗區(qū)域再血管化進(jìn)程,但是由于心肌梗死組織免疫炎癥性微環(huán)境的病理生理學(xué)特點(diǎn),導(dǎo)致較低的干細(xì)胞存活率和再血管化的障礙。目前,如何改善心肌梗死組織微環(huán)境成為促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞等干細(xì)胞移植的重點(diǎn)。在前兩部分的研究中,我們成功構(gòu)建了具有心梗靶向功能、負(fù)載VEGF的層層自組裝的間充質(zhì)干細(xì)胞和DMPE-PEG-肝素接枝的間充質(zhì)干細(xì)胞。表面工程化的間充質(zhì)干細(xì)胞具有歸巢和遞送VEGF至心梗區(qū)域參與心梗后修復(fù)、改善心肌梗死區(qū)域再血管化、提高心梗后心功能的作用。但是當(dāng)表面工程化的間充質(zhì)干細(xì)胞到達(dá)梗死區(qū)域后,由于不良的梗死區(qū)域微環(huán)境將導(dǎo)致歸巢的間充質(zhì)干細(xì)胞死亡、被免疫系統(tǒng)清除,從而影響藥物遞送系統(tǒng)持續(xù)地緩釋VEGF等藥物。如何改善心肌梗死微環(huán)境從而避免免疫炎癥系統(tǒng)對(duì)表面工程化的間充質(zhì)干細(xì)胞的清除成為研究的重要方向。在心肌梗死病理生理過(guò)程中,免疫系統(tǒng)起著非常關(guān)鍵的作用。心肌梗死區(qū)域免疫微環(huán)境的惡化是影響心肌梗死再血管化、心功能恢復(fù)的重要障礙,如何改善心肌梗死組織免疫微環(huán)境成為重要的靶點(diǎn)和科學(xué)問(wèn)題。過(guò)去十年,許多的研究集中在生物工程生物材料上,以改善干細(xì)胞的遞送和移植微環(huán)境,最終改善心功能。常用的策略是利用細(xì)胞外基質(zhì)材料包裹移植,從而改善干細(xì)胞移植的微環(huán)境。脾臟是人體中最大的免疫器官,并且脾臟組織的細(xì)胞外基質(zhì)在免疫細(xì)胞、淋巴生成、免疫平衡等功能過(guò)程中起著重要作用。因此,我們提出了一個(gè)假設(shè):由脾臟組織的細(xì)胞外基質(zhì)經(jīng)過(guò)脫細(xì)胞后制備的凝膠可能會(huì)通過(guò)優(yōu)化心肌梗死區(qū)域的微環(huán)境來(lái)增強(qiáng)心臟功能。在這個(gè)研究中,我們發(fā)明了一種由脾臟組織的細(xì)胞外基質(zhì)經(jīng)過(guò)脫細(xì)胞而制成的溫敏性水凝膠,當(dāng)注射到體內(nèi)時(shí),它可以表現(xiàn)出自組裝呈凝膠狀的特點(diǎn)。研究結(jié)果顯示,脾臟水凝膠包含多種結(jié)構(gòu)域和成分,這些結(jié)構(gòu)域和成分可以影響免疫功能,改善心梗組織免疫微環(huán)境。在體內(nèi),脾臟水凝膠能夠促進(jìn)單核細(xì)胞的發(fā)育和淋巴管生成,從而加強(qiáng)心肌梗死后的心臟功能,我們的研究結(jié)果表明通過(guò)免疫生物材料來(lái)改善免疫微環(huán)境有可能成為用于微創(chuàng)治療心肌梗死的新技術(shù)。四、脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠通過(guò)提高干細(xì)胞促進(jìn)梗死心肌再血管化、改善心功能的研究在前兩部分的研究中,我們成功構(gòu)建了具有心梗靶向功能、負(fù)載VEGF的層層自組裝的間充質(zhì)干細(xì)胞和DMPE-PEG-肝素接枝的間充質(zhì)干細(xì)胞。第三部分成功制備脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠,結(jié)果顯示脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠具有調(diào)控免疫微環(huán)境的作用。進(jìn)一步,我們研究脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠是否可以提高干細(xì)胞在心梗區(qū)域的存活具有重要的意義,將為未來(lái)細(xì)胞表面工程化的干細(xì)胞和細(xì)胞治療提供新的策略和工具。脾臟在胚胎時(shí)期是重要的造血器官,出生之后是成體干細(xì)胞的重要寄居器官。大量的研究表明,脾臟細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)于干細(xì)胞的存活、旁分泌、分化等多種功能具有重要的作用。由于EPC的易于分離培養(yǎng)和促進(jìn)血管新生的特點(diǎn),是干細(xì)胞治療的重要細(xì)胞,我們選擇EPC作為研究脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠對(duì)干細(xì)胞生存研究的模式分子。在研究中,我們將負(fù)載EPC的脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠注射到大鼠心梗模型,研究其對(duì)EPC的存活和心功能影響。研究結(jié)果結(jié)果表明,EPC在脾臟細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠上具有較低的凋亡率和良好的存活效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,脾臟特異性ECM水凝膠有效改善了EPC的存活并增強(qiáng)了心臟功能。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R542.22

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1 劉歌;干細(xì)胞表面工程化促進(jìn)梗死心肌再血管化的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 孟玲;大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植修復(fù)梗死心肌過(guò)程中的遷移現(xiàn)象及機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2004年

3 周景昕;肝素-SDF-1α聚電解質(zhì)多層膜修飾大鼠脫細(xì)胞主動(dòng)脈帶瓣管道的組織工程研究[D];上海交通大學(xué);2014年

4 吳文蕾;氧化應(yīng)激反應(yīng)在牙周炎發(fā)病中的意義[D];南京大學(xué);2015年

5 袁永剛;Yes相關(guān)蛋白（YAP）通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)力學(xué)調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)的研究[D];山東大學(xué);2015年

6 開(kāi)妍;基因Ⅶd亞型和Ⅳ型NDV感染SPF雞后脾臟的比較蛋白質(zhì)組研究及其對(duì)免疫雞的感染性差異[D];揚(yáng)州大學(xué);2014年

7 申文萃;miR-483-3p調(diào)節(jié)人小梁網(wǎng)細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)及其機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2016年

8 李永偉;復(fù)合轉(zhuǎn)基因EPCs的細(xì)胞—細(xì)胞外基質(zhì)復(fù)合材料在修復(fù)長(zhǎng)管狀尿道缺損中的實(shí)驗(yàn)研究[D];武漢大學(xué);2014年

9 林峰;骨髓細(xì)胞梗死心肌內(nèi)移植的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2002年

10 林彭年;細(xì)胞外基質(zhì)成份纖維粘聯(lián)蛋白的分離、鑒定及其與細(xì)胞增殖分化關(guān)系的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1988年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王祁;縫隙連接蛋白Cx45、Cx40及TNF-a在梗死心肌中表達(dá)及作用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2016年

2 王振河;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及其溶解產(chǎn)物移植時(shí)機(jī)對(duì)梗死心肌促血管生成相關(guān)因子生成的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2008年

3 葉靜;大蒜素對(duì)肝纖維化大鼠細(xì)胞外基質(zhì)及相關(guān)炎癥因子的影響研究及機(jī)理探討[D];石河子大學(xué);2015年

4 吳玨玨;氧化鈦納米管微溝槽表面細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)建及其性能研究[D];西南交通大學(xué);2015年

5 華聞達(dá);骨細(xì)胞外基質(zhì)有機(jī)相網(wǎng)絡(luò)微納結(jié)構(gòu)的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

6 方文迪;基于斑馬魚模型的全氟辛酸免疫毒效應(yīng)及機(jī)理研究[D];杭州師范大學(xué);2015年

7 王玲;2型豬鏈球菌組氨酸三聚體家族蛋白HtpsC與宿主細(xì)胞外基質(zhì)作用機(jī)理的研究[D];南京師范大學(xué);2015年

8 徐凱;MiR-149調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子F0XM1抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移和侵襲的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

9 甄瑞清;聲帶細(xì)胞外基質(zhì)干預(yù)和人羊膜上皮細(xì)胞移植后聲帶瘢痕修復(fù)再生的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

10 孫金隆;剪切應(yīng)力對(duì)種植于不同細(xì)胞外基質(zhì)的內(nèi)皮祖細(xì)胞的生物學(xué)特性的影響[D];濰坊醫(yī)學(xué)院;2014年

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本文編號(hào)：1322689