本文關(guān)鍵詞：納米藥物治療乳腺癌的代謝組學(xué)研究　出處：《中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：隨著納米生物技術(shù)的發(fā)展和臨床多藥聯(lián)合抗癌的應(yīng)用,越來越多的借助納米載體的多藥荷載體系被研究。有機(jī)納米載體如脂質(zhì)體、白蛋白、樹狀大分子和一些功能高分子因?yàn)樽陨淼牧己蒙锵嗳菪院涂山到庑远憩F(xiàn)出了巨大的潛力。兩親性共聚物甲氧基聚乙二醇聚乳酸羥基乙酸[methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactide-co-glycolide),mPEG-PLGA]就是其中一種有良好應(yīng)用前景的功能高分子納米載體。該納米載體可以同時(shí)包埋臨床上廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的阿霉素和紫杉醇,在解決它們由于藥物性質(zhì)差異大而給藥繁復(fù)的問題同時(shí),通過發(fā)揮納米載體的被動(dòng)靶向和可控緩釋作用,提高對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制效率并降低藥物本身的毒副作用。鑒于該體系納米材料具有很好的代表性,對(duì)它的進(jìn)一步研究對(duì)藥物的聯(lián)合使用和納米載藥體系的發(fā)展和應(yīng)用有重要意義。雖然前期研究顯示其在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出了優(yōu)越的腫瘤抑制效果,但缺乏對(duì)其藥效和作用機(jī)制的深入研究,因此對(duì)該納米藥物體系進(jìn)行全面深入的生物學(xué)效應(yīng)探索和評(píng)價(jià)十分必要�？紤]到乳腺癌的高發(fā)病率、分型的復(fù)雜性及作為該體系中藥物的主要治療對(duì)象,本論文選取了具有代表性的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞系和4T1乳腺癌小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?以荷載抗腫瘤制劑的兩親性共聚物mPEG-PLGA為研究對(duì)象,以代謝組學(xué)為平臺(tái),通過NMR、GC-FID/MS和qRT-PCR相結(jié)合的技術(shù)手段,對(duì)mPEG-PLGA納米載體載帶抗癌藥物后,在細(xì)胞水平和動(dòng)物模型中產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究。首先,本文以人乳腺癌細(xì)胞MCF-7為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,考察了三個(gè)時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞在納米載體和藥物暴露下的代謝輪廓變化。我們首次從代謝組變化的角度闡述了mPEG-PLGA納米載體的生物學(xué)非惰性,發(fā)現(xiàn)它在進(jìn)入胞內(nèi)和與蛋白相互作用的過程中,會(huì)引起細(xì)胞氨基酸的消耗和糖代謝及三羧酸循環(huán)的活躍,這些變化會(huì)隨時(shí)間在細(xì)胞自身的補(bǔ)償機(jī)制下得到恢復(fù)甚至逆轉(zhuǎn)。當(dāng)納米載體僅包載遞送阿霉素時(shí),阿霉素的對(duì)糖酵解、氨基酸和核酸相關(guān)代謝通路的作用效果會(huì)隨著時(shí)間推移而趨弱,提示可能存在相關(guān)耐藥蛋白的作用使阿霉素在胞內(nèi)的有效藥物濃度難以得到維持。而當(dāng)納米載體包載兩種或兩種以上抗癌藥物時(shí),藥物在MCF-7中持續(xù)性地引起了蛋白的水解、PC/GPC比例的下調(diào)、糖酵解和能量代謝的抑制以及去糖基化作用的活躍,提示藥物的聯(lián)合使用顯著而穩(wěn)定地引發(fā)細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯和大量凋亡。這些結(jié)果為納米聚合物載體及其不同藥物包載條件下在乳腺癌細(xì)胞中產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)生物學(xué)效應(yīng)提供了基礎(chǔ)信息,有利于對(duì)該體系納米材料作用機(jī)制的更進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。其次,本文選取4T1乳腺癌小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,以健康對(duì)照組小鼠為參考,對(duì)小鼠以傳統(tǒng)游離給藥的治療方式和通過mPEG-PLGA納米載體包埋給藥的方式給予等量的阿霉素和紫杉醇的治療,以及不作藥物治療處理?xiàng)l件下,對(duì)各組小鼠的血樣和重要耙器官代謝輪廓進(jìn)行比較分析。我們發(fā)現(xiàn)4T1細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的增殖使得荷瘤小鼠通過心臟、腎臟和肝臟中異�；钴S的糖酵解、三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化以及對(duì)氨基酸和核酸的動(dòng)員來向快速增長(zhǎng)的腫瘤組織供應(yīng)能量和基礎(chǔ)代謝物。傳統(tǒng)的阿霉素和紫杉醇治療方式可以在一定程度上緩解多個(gè)組織臟器對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的核酸物質(zhì)和能量的供應(yīng),但藥物的作用會(huì)引起肝臟中氨基酸的堆積現(xiàn)象。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)給藥方式引起了心臟中琥珀酸水平的顯著升高,通過納米包埋的藥物處理后,心臟中平穩(wěn)的琥珀酸水平提示了納米載體包埋對(duì)心臟毒性的降低。此外,借助納米載體包埋的給藥方式的優(yōu)勢(shì)還體現(xiàn)在使荷瘤小鼠的血漿和腎臟的代謝輪廓恢復(fù)到了健康對(duì)照組小鼠的狀態(tài)。但納米載體和藥物的暴露會(huì)引起肝臟的氧化應(yīng)激壓力,肝臟通過上調(diào)磷酸戊糖途徑的限速酶相關(guān)基因的表達(dá)水平來應(yīng)對(duì)納米載體及藥物暴露下產(chǎn)生的活性自由氧。在這部分工作中,我們首次在分子代謝的水平上對(duì)納米載體包埋給藥方式和傳統(tǒng)給藥方式的藥效差異進(jìn)行的評(píng)估和比較,并證明了納米載體包埋藥物這一給藥方式的優(yōu)越性,同時(shí)我們的研究結(jié)果也為這一給藥方式的進(jìn)一步調(diào)整優(yōu)化提供思路。此外,本研究也為4T1同源型乳腺癌荷瘤小鼠這一經(jīng)典的乳腺癌動(dòng)物模型的代謝表型特征提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。綜上所述,本論文對(duì)納米載體mPEG-PLGA及其包埋的藥物的在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平上產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究,在為它們對(duì)乳腺癌模型產(chǎn)生的代謝組擾動(dòng)提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的同時(shí),對(duì)不同給藥體系和不同給藥方式的藥效進(jìn)行了評(píng)估,有利于更好理解該藥物體系的作用機(jī)制和藥效,并為該藥物體系的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供思路。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943;R965

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