本文關鍵詞：重復經(jīng)顱磁刺激對腦老化相關認知功能損害的影響及機制探討　出處：《河北醫(yī)科大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： 老年人 認知功能 重復經(jīng)顱磁刺激 血脂 甲狀腺激素 快速老化小鼠 突觸可塑性

【摘要】：腦老化是指隨著年齡增長腦組織出現(xiàn)的結構和功能的退行性現(xiàn)象,隨著腦老化的進展,健康老年人的認知功能表現(xiàn)為學習、記憶能力的下降,主要與聯(lián)結記憶能力下降有關,同時伴有內(nèi)分泌功能減退,而內(nèi)分泌功能的減退可能與甲狀腺激素(thyroid hormones,TH)分泌異常以及血脂調(diào)節(jié)紊亂有關。TH的分泌受下丘腦—垂體—甲狀腺軸(hypothalamicpituitary-thyroid,HPT)調(diào)控,激活HPT軸,能夠使促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)分泌增加,進而通過正反饋調(diào)節(jié)使TH的分泌增加,而增加的TH又能促進脂肪降解。有研究報道TSH水平可能和認知功能呈正相關;高脂血癥能增加中年后罹患阿爾茲海默病(Alzheimer's disease,AD)和血管性癡呆(vascular dementia,VD)的風險,血脂增高會進一步加重認知功能的損害。因此,控制血脂、增加TSH可能有益于改善老年人的認知功能。那么如何預防腦老化,延緩癡呆是當下神經(jīng)科學關注的熱點。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作為一種無痛、無損傷的皮層刺激方法,具有操作簡便、安全可靠等優(yōu)點,近些年在臨床中得到廣泛應用。課題組前期研究顯示rTMS能夠改善自然老化小鼠的認知功能,同時發(fā)現(xiàn)給予老化小鼠全腦rTMS后,在小鼠前額葉區(qū)發(fā)現(xiàn)膽固醇含量下降,并且膽固醇含量的下降與認知功能顯著相關。我們前期的一系列研究從中樞機制方面證實了rTMS作用使細胞膜電位發(fā)生改變,進而引起細胞功能發(fā)生變化,同時引起細胞代謝發(fā)生改變。rTMS引起細胞功能的改變及細胞代謝變化,其機制可能是通過影響神經(jīng)可塑性來實現(xiàn)的。本課題組同期通過腦成像技術(MRI)證實了rTMS干預改善認知功能是通過調(diào)節(jié)老年人的腦可塑性來實現(xiàn)的。老年人大腦雖然保留了可塑性,但隨著年齡增長而發(fā)生的大腦結構改變,可能會影響老年人大腦的可塑性程度,因此,提示了早期干預的必要性。但是,在此研究之前尚未有研究系統(tǒng)地探討rTMS干預對健康老年人認知的作用,對腦老化的早期干預研究還比較少。同時,關于rTMS對內(nèi)分泌激素影響方面的研究甚少,且研究結果不盡一致。那么,老年人外周血脂及th的改變是否與認知功能改善相關,其機制是否與調(diào)節(jié)腦的可塑性有關,是否通過改變突觸可塑性來調(diào)節(jié)腦組織代謝,進而調(diào)節(jié)hpt軸?目前尚未見報道。因此本課題:(1)擬觀察rtms干預是否能夠改善老年人認知功能,探討其潛在的內(nèi)分泌機制。(2)擬檢測samp8小鼠海馬區(qū)突觸相關蛋白、mrna的變化,探討rtms干預改善老化相關認知功能的突觸可塑性機制,為外周血脂及th改變可能參與調(diào)節(jié)腦可塑性這一中樞機制提供理論支持。第一部分重復經(jīng)顱磁刺激對老年人認知功能的影響目的:觀察rtms對健康老年人認知功能(主要是聯(lián)結記憶功能)的影響。方法:1經(jīng)過招募、入組篩查后,將入組的50例老年人按照隨機數(shù)字表法隨機分配至磁刺激干預組(rtms組)25例和假刺激對照組(sham組)25例,rtms組采用10hz的rtms施加于受試者右側背外側前額葉(dorsolateralprefrontalcortex,dlpfc),干預周期為2周,每周5次,每次干預約持續(xù)20分鐘。sham組的參數(shù)設置與rtms組相同,不同之處為將線圈垂直于頭皮放置。2rtms干預前首先參加基線神經(jīng)心理測驗(前測)評估其認知功能。3rtms干預后,兩組老年人參加神經(jīng)心理測驗的后測,以評估干預效果。整個實驗過程中,rtms組脫落2例,sham組脫落3例。結果:1兩組受試者一般情況比較顯示,兩組受試者在年齡、性別、受教育年限、記憶癥狀以及總體認知功能方面均沒有顯著差異(p0.05)。2受試者總體認知功能評估結果顯示,干預前兩組受試者各項認知功能評分組間均無統(tǒng)計學差異(p0.05);干預后rtms組受試者face-name和palt兩項評分均明顯高于干預前(p0.05)。干預后sham組受試者雖然face-name、palt、dsf三項評分均較干預前有所增加,但無統(tǒng)計學差異(p0.05)。干預后兩組受試者認知功能評分差值組間比較,dsb評分和face-name評分均有明顯統(tǒng)計學差異(p0.05),其余各項認知功能評分均無明顯統(tǒng)計學差異(p0.05)。第二部分重復經(jīng)顱磁刺激改善老年人認知功能的內(nèi)分泌機制探討目的:觀察rtms干預后外周血脂、血清th的變化,探討rtms干預改善老年人認知功能的潛在內(nèi)分泌機制。方法:1第一部分招募入組的50例受試者經(jīng)過入組篩查后,將達到入組標準的43名老年人受試者按照隨機數(shù)字表法隨機分配至磁刺激干預組(rtms組)22例和假刺激對照組(sham組)21例,rtms組采用10hz的rtms施加于受試者右側dlpfc,干預周期為2周,每周5次,每次干預約持續(xù)20分鐘。sham組的參數(shù)設置與rtms組相同,不同之處為將線圈垂直于頭皮放置。2rtms干預前一天晨起8點統(tǒng)一進行空腹抽血,進行血脂及th的檢測。3rtms干預后第二天晨起8點統(tǒng)一進行空腹抽血,進行血脂及th的檢測。整個實驗過程中,rtms組脫落8例,sham組脫落5例。結果:1兩組受試者一般情況比較顯示,兩組受試者在年齡、性別、受教育年限、記憶癥狀以及總體認知功能方面均沒有顯著差異(p0.05)。2兩組受試者血清甲狀腺激素結果顯示,干預前兩組受試者各項血清th指標組間無統(tǒng)計學差異(p0.05);干預后rtms組受試者tsh、t4均明顯高于干預前(p0.05,p0.01)。干預后sham組受試者t3、t4、tsh均較干預前出現(xiàn)降低趨勢,但無明顯統(tǒng)計學差異(p0.05)。干預后兩組受試者血清甲狀腺激素評分差值組間比較均無明顯統(tǒng)計學差異(p0.05)。3兩組受試者血脂結果顯示,干預前兩組受試者各項血脂指標組間無統(tǒng)計學差異(p0.05);干預后rtms組受試者cho、tg、apo-b均明顯低于干預前(p0.05)。干預后sham組受試者cho、tg、hdl-c、ldl-c、apo-a1均較干預前反而出現(xiàn)增加趨勢,但無明顯統(tǒng)計學差異(p0.05)。apo-b較干預前有所增加,而且差異有統(tǒng)計學意義(p0.05)。干預后兩組受試者血脂評分差值組間比較,cho、tg、ldl-c、apo-a1、apo-b均有明顯統(tǒng)計學差異(p0.05),而hdl-c無明顯統(tǒng)計學差異(p0.05)。4受試者總體認知功能評估結果顯示,干預前兩組受試者各項認知功能評分組間均無統(tǒng)計學差異(p0.05);干預后rtms組受試者face-name、palt、dsf、dsb四項認知功能評分較干預前有所增加,但無統(tǒng)計學差異(p0.05)。干預后sham組受試者雖然fluency-food、palt、dsf三項評分均較干預前有所增加,但無統(tǒng)計學差異(p0.05)。干預后兩組受試者認知功能評分差值組間比較,各項認知功能評分均無明顯統(tǒng)計學差異(p0.05)。5血脂、血清甲狀腺激素各項指標與認知功能各項評分間的相關性分析顯示,rtms組cho值在一定范圍內(nèi)越降低,face-name評分越升高;tsh值在一定范圍內(nèi)越升高,plat評分越升高。rtms組cho值與face-name評分呈顯著負相關(r=-0.628,p=0.016);tsh值與plat評分呈顯著正相關(r=0.600,p=0.023)。第三部分重復經(jīng)顱磁刺激對samp8小鼠認知功能及突觸可塑性相關標志物的影響目的:觀察5hz,30%最大輸出強度的rtms干預對samp8小鼠的認知功能的影響,探討其改善認知功能的機制。方法:1采用7月齡雄性samp8小鼠隨機分為兩組:rtms組(p8-rtms)接受磁刺激和sham-rtms組(p8-sham)接受假刺激;7月齡雄性samr1小鼠作為sham-rtms組(r1-sham)接受假刺激,每組20只小鼠。2rtms干預2周后通過水迷宮實驗檢測各組小鼠學習記憶能力。3rtms干預2周后將小鼠斷頭取腦,分離海馬組織-80℃冰箱儲存。4蛋白印跡(westernblotting)分析三組小鼠海馬區(qū)突觸素(syna-ptophysin,syn),突觸后致密物95(postsynapticdensity95,psd95),腦源性神經(jīng)生長因子(brainderivedneurotrophicfactor,bdnf),酪氨酸受體激酶受體b(tyrosibekinaseb,trkb)表達情況。5反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(reversetranscription-polymerasechainreaction,rt-pcr)分析三組小鼠海馬區(qū)syn、psd95、bdnf、trkb的表達情況。結果:1水迷宮實驗結果顯示,在定位巡航實驗階段:p8-rtms組的平均潛伏期時間較p8-sham組明顯縮短(p=0.0220.05),前五天的平均潛伏期,同p8-rtms組和p8-sham組比較,r1-sham組的平均潛伏期時間明顯縮短(p0.01)。在空間探索階段:第六天測試,p8-rtms組的平臺象限探索時間較p8-sham組明顯縮短,r1-sham組同p8-rtms組和p8-sham組比較,平臺象限探索時間明顯縮短(r1-shamvsp8-shamorp8-rtms,p0.01,andp8-rtmsvsp8-sham,p=0.0190.05)。穿越平臺次數(shù):r1-sham組的穿越平臺次數(shù)明顯高于p8-rtms組和p8-sham組(p0.01),p8-rtms組的穿越平臺次數(shù)明顯高于p8-sham組(p0.01)。上述結果表明,與samr1小鼠比較,samp8小鼠存在學習與記憶能力的下降,而連續(xù)14天的rtms能夠明顯改善samp8小鼠的學習與記憶能力,但是認知功能不能恢復到類似samr1小鼠的水平。2rtms干預后samp8小鼠海馬syn、psd95、bdnf、trkb蛋白表達結果顯示,與p8-sham組相比較,14天的rtms顯著上調(diào)了p8-rtms組小鼠海馬區(qū)域syn、psd95、bdnf、trkb蛋白的表達(p0.05),但是相對于r1-sham組小鼠而言,p8-rtms組小鼠海馬區(qū)域syn、psd95、bdnf、trkb蛋白的表達是低于正常水平的(p0.05)。3rtms干預后samp8小鼠海馬syn、psd95、bdnf、trkb的mrna表達結果顯示,不同組別間的mrna表達與蛋白表達結果相一致。同樣地,在r1-sham組,syn、psd95、bdnf、trkbmrna水平表達最高,且明顯高于p8-rtms組和p8-sham組(p0.05)。與p8-sham組相比較,rtms顯著上調(diào)了p8-rtms組syn、psd95、bdnf、trkb的表達水平(p0.05)。結論:1rtms干預能夠促進聯(lián)結記憶成績的提升,改善健康老年人的認知功能。本實驗為老化相關認知功能障礙的治療提供了有效的干預方案。2rtms降低健康老年人血脂水平、增加t3、t4、tsh的分泌,其機制可能是通過調(diào)節(jié)hpt軸,增加th水平來實現(xiàn)的,進而改善老年人的認知功能,延緩衰老。3與samr1小鼠相比,7月齡samp8小鼠存在學習記憶能力的下降,而連續(xù)14天rtms(5hz,30%最大輸出強度)干預能夠顯著改善samp8小鼠的學習和記憶能力。4連續(xù)14天rtms(5hz,30%最大輸出強度)干預后,samp8小鼠海馬的syn、psd95、bdnf、trkb的蛋白和mrna表達均增加,其可能是rtms改善samp8小鼠認知功能的潛在機制。推測老年人外周血脂及TH的改變可能與調(diào)節(jié)腦的可塑性有關,進而調(diào)節(jié)HPT軸,尚需要后續(xù)研究進一步驗證。
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R749.1

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