本文關(guān)鍵詞：雌激素β受體在草酸鈣結(jié)石形成中作用及機(jī)制研究　出處：《廣州醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景:泌尿系結(jié)石為泌尿外科最常見的良性疾病之一。草酸鈣結(jié)石為最常見的腎結(jié)石類型,約占腎結(jié)石的80%。臨床上成年女性草酸鈣結(jié)石發(fā)病率遠(yuǎn)低于男性,此外女性結(jié)石患者其體內(nèi)雌激素水平遠(yuǎn)低于無結(jié)石的正常女性,提示雌激素/雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)信號途徑可能具有抑制草酸鈣結(jié)石形成作用。然而,目前國內(nèi)外有關(guān)雌激素對于腎結(jié)石形成的作用研究主要局限于激素本身,而對其受體在腎結(jié)石,尤其是草酸鈣結(jié)石形成過程中的作用,及其相關(guān)分子信號通路機(jī)制上尚未闡明。研究目標(biāo):本研究系統(tǒng)性的探討ERβ介導(dǎo)的信號通路在草酸鈣結(jié)石形成過程中的作用及其具體的分子機(jī)制。探討草酸鈣結(jié)石性別差異性發(fā)病的原因,從而拓展泌尿系結(jié)石病因及預(yù)防的研究思路,為改進(jìn)泌尿系結(jié)石的治療方案提供理論依據(jù)及支持。研究方法:1)建立沉默ERβ人類肝細(xì)胞系(HepG2),在體外培養(yǎng)觀察ERβ對肝臟細(xì)胞草酸合成的影響以及進(jìn)一步探尋ERβ影響肝臟草酸合成的具體分子生物學(xué)機(jī)制。2)分別建立正常人類腎小管上皮細(xì)胞、沉默ERα腎小管上皮細(xì)胞、沉默ERβ腎小管上皮細(xì)胞系,在體外草酸的環(huán)境培養(yǎng)以探尋ER對于草酸引起的腎小管上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷方面的影響。3)建立全身性ERβ敲除雌性小鼠草酸鈣結(jié)石模型,通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證ERβ信號通路在草酸鈣結(jié)石形成過程中的具體作用及機(jī)制。研究結(jié)果:1)通過shRNA使HepG2細(xì)胞沉默ERβ后,細(xì)胞合成草酸能力增加,提示ERβ可減少肝細(xì)胞草酸合成,機(jī)制研究表明ERβ可直接結(jié)合于丙氨酸乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine-glyoxylate aminotransferase,AGT1)基因的啟動子區(qū)域,增強(qiáng)AGT1的表達(dá),從而減少肝細(xì)胞草酸的合成。2)在草酸培養(yǎng)環(huán)境下,腎小管上皮細(xì)胞沉默ERβ后,細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平及細(xì)胞損傷程度將急劇增加,提示ERβ可以減少草酸引起的腎小管上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷,從而減少晶體的粘附。機(jī)制研究結(jié)果進(jìn)一步表明ERβ可直接抑制NADPH氧化酶2(NADPH Oxidase 2,NOX2)的表達(dá)從而減少細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平及細(xì)胞損傷程度。3)經(jīng)過7天腹腔注射乙醛酸誘導(dǎo)小鼠腎臟草酸鈣結(jié)石形成,ERβ敲除雌性小鼠相比野生型雌性小鼠,腎臟草酸鈣晶體數(shù)目明顯增加,24小時(shí)尿液排泄草酸明顯增加,同時(shí)肝臟AGT1表達(dá)減少,腎臟NOX2表達(dá)增加以及腎臟氧化應(yīng)激水平急劇增高。利用NOX2特異性抑制劑apocynin可以部分逆轉(zhuǎn)ERβ敲除所導(dǎo)致的小鼠腎臟草酸鈣晶體形成。研究結(jié)論:ERβ可通過減少肝臟草酸的合成及減少草酸引起的腎臟氧化應(yīng)激損傷,從而抑制草酸鈣結(jié)石的形成。
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R691.4

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本文編號：1321789