本文關鍵詞：抑制自噬促進內質網應激引起的凋亡增強高LET碳離子抑癌效應的研究

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【摘要】：癌癥是常見多發(fā)病,目前已發(fā)現(xiàn)100余種癌癥,嚴重危害人類的生命與健康。癌癥具有維持增殖信號、逃避生長抑制、抗細胞凋亡、無限復制、誘導血管生成、激活侵襲轉移、重新組織能量代謝和逃避免疫破壞等特征。自噬是通過雙層膜結構包裹受損或過量的大分子物質和細胞器,然后經溶酶體水解酶降解,維持細胞正常物質代謝和能量循環(huán)的復雜過程。自噬過程與人類健康和多種疾病有直接關聯(lián)。內質網(ER)應激是由于內質網中質量控制機制失常、超載和故障,造成未折疊或錯誤折疊的蛋白質積累引發(fā)的應激狀態(tài)。發(fā)生內質網應激時,感受蛋白PERK、ATF6、IRE1被活化并啟動未折疊蛋白反應(UPR),通過促進內質網相關的降解(ERAD)和抑制蛋白轉錄翻譯,恢復內質網功能,在嚴重持續(xù)的內質網應激狀態(tài)下,最終激活自噬和凋亡。與此同時,自噬能有效清除不能被ERAD系統(tǒng)處理的未折疊蛋白,維持細胞的生理生化穩(wěn)態(tài)。碳離子能量主要沉積在射程末端,呈現(xiàn)出尖銳的布拉格峰,對周圍正常組織或器官的劑量沉積較小,具有較高的相對生物學效應,較低的氧增比,輻射敏感性對細胞周期和氧依賴性低等物理學和生物學特性,被譽為目前最為有效的放射治療射線之一。本論文中,利用小鼠肉瘤S180細胞系,經高LET碳離子或X射線照射,結合體外實驗和體內實驗,進行了抑制自噬促進內質網應激誘導的凋亡,增強電離輻射抑癌效應的研究,得到了以下結果:1.證實電離輻射聯(lián)合氯喹(CQ)可抑制S180細胞增殖,促進細胞凋亡,減小移植瘤體積和重量,抑制移植瘤生長,引起移植瘤組織病理學變化。對于S180實體瘤,CQ 50 mg/kg/day的劑量單獨處理,對腫瘤的生長有促進作用。2.電離輻射誘導的內質網應激通過IRE1/JNK/p-Bcl-2/Beclin-1通路誘導自噬,以緩解內質網應激的程度,維持腫瘤細胞增殖和移植瘤生長。用CQ抑制自噬后,細胞內未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白因不能被迅速有效的清除而不斷累積,導致腫瘤細胞凋亡,增強了腫瘤細胞和移植瘤的輻射敏感性。3.碳離子照射可誘導UPR通路的IRE1上調促凋亡蛋白CHOP表達,說明IRE1也參與凋亡信號通路調控,CHOP表達導致抗凋亡線粒體蛋白Bcl-2下調、促凋亡蛋白Bax表達上調,與之相比,X射線照射對CHOP表達沒有影響,這可能是碳離子相對于X射線在腫瘤抑制中更有優(yōu)勢的原因之一。4.單次碳離子照射對腫瘤的殺傷效應是急性反應,在照后的15天內,殺傷作用已逐漸減弱甚至消失,而照射聯(lián)合CQ一次給藥組的細胞凋亡率仍顯著高于對照組,碳離子照射聯(lián)合CQ連續(xù)給藥組的細胞凋亡率顯著高于碳離子照射聯(lián)合CQ一次給藥組,說明碳離子照射聯(lián)合CQ連續(xù)給藥是一種更有效的抑癌方式。綜上所述,本研究首次表明,用CQ抑制內質網應激相關的自噬,可促進腫瘤細胞凋亡,抑制移植瘤生長,增加腫瘤細胞的輻射敏感性,增強碳離子束的抑癌效應。因此,本研究結果能為優(yōu)化腫瘤的重離子治療方案、提高治療療效,提供新的依據。
【學位授予單位】：中國科學院大學(中國科學院近代物理研究所)
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R730.5

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