本文關(guān)鍵詞：端粒功能缺陷通過LL37-NETs機(jī)制促進(jìn)小血管炎疾病進(jìn)展的實驗研究

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【摘要】：目的:小血管炎(SVV)是一種全身性自身免疫性炎癥疾病,并且由LL37相關(guān)的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)介導(dǎo)。我們先前研究發(fā)現(xiàn)端粒功能障礙可以誘導(dǎo)LL37的表達(dá)。于是,我們提出端粒功能障礙可以通過LL3-NETs依賴機(jī)制促進(jìn)SVV。在這項研究中,我們通過小鼠模型和臨床標(biāo)本來驗證這個假說。方法:我們將12月齡大的第四代Terc基因敲除小鼠作為早衰實驗組,12月齡野生型老鼠作為相同年齡對照組,24月齡野生型老鼠作為同樣老化狀態(tài)對照組,研究端�？s短造成的中性粒細(xì)胞衰老對NETs釋放的影響。我們將2月齡WT小鼠中性粒細(xì)胞X線輻照造成DNA損傷,探索DNA損傷造成的中性粒細(xì)胞衰老對NETs釋放的影響。我們比較SVV腎損害患者和健康對照體內(nèi)中性粒細(xì)胞端粒長度,NETs和LL37表達(dá)水平,探索端�？s短導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞衰老及NETs釋放在SVV中的作用。我們觀察疾病組,健康對照組和經(jīng)輻照組的中性粒細(xì)胞,在加和不加LL37抑制劑Aprotinin的情況下釋放NETs的比例,初步探索SVV衰老中性粒細(xì)胞的NETs釋放機(jī)制。結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)端粒功能障礙和DNA損傷可誘導(dǎo)小鼠中性粒細(xì)胞過度釋放NETs,這可能與LL37的顯著增加相關(guān)。SVV腎損害患者外周血中性粒細(xì)胞端粒縮短衰老并伴有LL37表達(dá)增高,NETs釋放增多。同時SW腎損害患者腎臟組織中的中性粒細(xì)胞端�？s短衰老并伴隨LL37表達(dá)增高,NETs沉積增多。此外,SW衰老中性粒細(xì)胞在體外產(chǎn)生更多的NETs,這一過程可被LL37的抑制劑抑制。結(jié)論:這些研究的結(jié)果表明端粒功能障礙可以通過LL37依賴性NETs機(jī)制促進(jìn)SVV腎損害疾病的發(fā)生發(fā)展。因此,靶向LL37-NETs可能為治療SW腎損害的潛在方案。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R593.2

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6 陳e，

本文編號：1292580