本文關(guān)鍵詞：多氯聯(lián)苯118宮內(nèi)暴露對大鼠子代體重和胰島功能的影響及其機(jī)制研究

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【摘要】：糖尿病是一種由多因素導(dǎo)致的慢性高血糖為特征的代謝紊亂疾病。由于其有多種急慢性并發(fā)癥,對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響,耗費了國家大量的醫(yī)療資源。中國古代醫(yī)家對糖尿病的認(rèn)識非常早,他們把糖尿病稱為消渴病。春秋戰(zhàn)國時期的《皇帝內(nèi)經(jīng)》就對消渴病的病因病機(jī)、辨證論治等進(jìn)行了系統(tǒng)的描述。多氯聯(lián)苯(PCBs)是多種含氯原子數(shù)不同的聯(lián)苯含氯化合物的統(tǒng)稱,主要通過食物鏈在人體聚集,常常可以在乳汁、尿液中被檢測到。人體可以通過食入、吸入、皮膚接觸以及胎盤通透和哺乳等途徑暴露于PCBs,而且能夠長期存在于人體的脂肪組織中。20世紀(jì)30年代己有學(xué)者觀察到胚胎及幼年時期的生長環(huán)境對其成年的健康狀態(tài)可能存在影響。隨著研究的深入,2型糖尿病除了與多基因遺傳易感性及環(huán)境因素相關(guān)外,大量研究表明孕期的營養(yǎng)狀況、出生體重等生命早期的發(fā)育評價指標(biāo)與成年后的胰島功能、血糖水平、肥胖及胰島素敏感性存在關(guān)聯(lián),即"成人疾病胎源說(F0AD)",有學(xué)者稱為"Barker學(xué)說")。祖國醫(yī)學(xué)早在二千余年前就觀察到妊娠前父母身體狀況及胚胎期營養(yǎng)狀態(tài)與出生后子代健康狀況密切相關(guān),可以作為成人疾病胎源說的雛形。胚胎或嬰兒期的DNA修復(fù)功能以及肝臟的解毒和代謝功能尚不完善,因此,和成年期相比,該時期對PCBs更為敏感。圍生期暴露于PCBs會產(chǎn)生更為嚴(yán)重的不良后果,而且,可能在其成年后才表現(xiàn)出來。因此,研究妊娠期胚胎發(fā)育的影響因素對預(yù)防和早期干預(yù)成年慢性疾病有重要價值,為預(yù)防和治療糖尿病提供理論依據(jù)。研究目的第一部分目的:觀察PCB118宮內(nèi)暴露對子代大鼠的出生體重、體重增長以及不同時期胰島功能及胰島素敏感性的影響。方法:本研究應(yīng)用SD大鼠為研究對象,分別采用玉米油(對照組)、10μg/kg/d(相當(dāng)于母乳乳汁含量的約0.2倍)、100μg/kg/d、500μg/kg/d PCB118濃度對妊娠中期的母鼠(即妊娠的第11-17天)進(jìn)行灌胃染毒。比較不同組別子鼠的出生體重、體重增長曲線、血糖、胰島素、OGTT和ITT的結(jié)果;分別于斷乳時、8周齡和27周齡進(jìn)行OGTT和ITT。結(jié)果:暴露組子代大鼠出生體重顯著低于對照組,但成長過程中暴露組表現(xiàn)出追趕生長模式;斷乳時暴露組雄性子代大鼠表現(xiàn)出早期胰島素分泌相受損,成年期雄性子代表現(xiàn)出高血糖、低胰島素血癥及胰島素敏感性降低,而雌性子代僅在高劑量組主要表現(xiàn)出胰島功能受損。結(jié)論:PCB118宮內(nèi)暴露可以導(dǎo)致子代大鼠低出生體重及追趕生長,胰島素早期分泌相功能受損,成年期子代的胰島功能下降進(jìn)而引起糖代謝紊亂,在雄性子代更為明顯。第二部分目的:應(yīng)用PCB118宮內(nèi)暴露導(dǎo)致子代胰島功能受損和糖代謝紊亂的動物模型,觀察PCB118宮內(nèi)暴露對子代大鼠斷乳時的胰島素分泌關(guān)鍵基因、27周齡胰島細(xì)胞功能、形態(tài)及凋亡相關(guān)基因表達(dá)的影響。方法:分別采用玉米油(對照組)、10μg/kg/d(相當(dāng)于母乳乳汁含量的約0.2倍)、100μg/kg/d、500μg/kg/d PCB118濃度對妊娠中期的母鼠(即妊娠的第11-17天)進(jìn)行灌胃染毒。應(yīng)用HE染色和免疫熒光雙染分析子代大鼠27周齡胰島細(xì)胞的形態(tài)和質(zhì)量;子代大鼠27周齡離體胰島細(xì)胞GSIS分析離體培養(yǎng)的胰島細(xì)胞功能;應(yīng)用RT-PCR比較子代斷乳時暴露組和對照組胰腺組織中PDX-1、Maf A、Insulin的mRNA表達(dá)差異;分析子代大鼠27周齡胰腺組織中bax、bcl-2、Caspase-3的mRNA表達(dá)差異。結(jié)果:與對照組比較,子代大鼠27周齡的胰島細(xì)胞免疫熒光雙染表現(xiàn)出雄性子代大鼠胰島細(xì)胞數(shù)量減少,尤其是胰島β細(xì)胞;GSIS表現(xiàn)為暴露組雄性子代胰島細(xì)胞功能下降明顯,雌性子代僅在高劑量暴露組胰島功能受損;與對照組比較,暴露組雄性子代斷乳時胰腺組織中PDX-1、Maf A、Insulin的mRNA表達(dá)下調(diào),而雌性子代僅表現(xiàn)為高劑量組PDX-1、Maf A、Insulin的mRNA表達(dá)下調(diào);27周齡雄性子代的bax上調(diào)、bcl-2下調(diào),雌性子代的bax和bcl-2上調(diào);雄性暴露組和雌性高劑量組Caspase-3的mRNA表達(dá)上調(diào)。結(jié)論:PCB118宮內(nèi)暴露可以導(dǎo)致子代大鼠27周齡胰島β細(xì)胞功能受損,糖代謝紊亂,其機(jī)制可能與成年期胰島細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

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本文編號：1291794