本文關(guān)鍵詞：膠質(zhì)瘤微血管形態(tài)和周細(xì)胞覆蓋表型的診療意義與機(jī)制研究

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【摘要】：膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤。其中,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是惡性程度最高的膠質(zhì)瘤,多數(shù)患者生存期僅為約15-18個(gè)月。目前,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方法主要包括手術(shù)加放療、化療。這些治療手段雖有一定效果,但多數(shù)患者生存時(shí)間仍受限。因此,尋找新的預(yù)測(cè)患者治療反應(yīng)的指標(biāo)以及提出新的治療策略對(duì)于提高膠質(zhì)瘤治療效果非常必要。血管新生是惡性腫瘤的重要特征。我們課題組前期研究發(fā)現(xiàn),不同腫瘤、同種腫瘤不同個(gè)體及不同演進(jìn)階段,微血管形態(tài)、密度、管壁完整性、分子表型等特征存在顯著異質(zhì)性,并將其定義為“腫瘤微血管構(gòu)筑表型異質(zhì)性(T-MAPH)”。膠質(zhì)瘤中新生血管豐富,且存在形態(tài)、管壁完整性等異常的血管。因此,發(fā)掘膠質(zhì)瘤微血管構(gòu)筑表型異質(zhì)性特征,了解其臨床病理學(xué)意義以及其發(fā)生機(jī)制,對(duì)于深化人們對(duì)腫瘤血管新生的認(rèn)識(shí)、提出新的膠質(zhì)瘤診治策略可能具有重要意義。本課題研究中,我們首先基于定量病理學(xué)的方法,使用微血管分形維數(shù)和周細(xì)胞覆蓋率對(duì)膠質(zhì)瘤微血管的形態(tài)和管壁周細(xì)胞覆蓋情況進(jìn)行分析,闡明其在患者臨床預(yù)后和治療反應(yīng)預(yù)測(cè)中的意義。然后,我們從腫瘤代謝和腫瘤干細(xì)胞可塑性角度,研究了膠質(zhì)瘤微血管形態(tài)構(gòu)筑異質(zhì)性和周細(xì)胞覆蓋異質(zhì)性的相關(guān)發(fā)生機(jī)制。主要結(jié)論如下:1.我們提出微血管分形維數(shù)的計(jì)算方法,發(fā)現(xiàn)微血管分形維數(shù)可表征膠質(zhì)瘤微血管形態(tài)構(gòu)筑復(fù)雜程度。結(jié)合患者臨床病理資料,發(fā)現(xiàn)高微血管分形維數(shù)提示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的良好預(yù)后和對(duì)化療的良好反應(yīng)。2.膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在代謝異質(zhì)性,并可能和微血管形態(tài)異質(zhì)性緊密相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中糖酵解水平和微血管分形維數(shù)呈負(fù)相關(guān)。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)糖酵解基因綜合表達(dá)水平提示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者不良預(yù)后。糖酵解基因GALM、ENO1、GAPDH、HK3、LDHA等在IDH1突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)下調(diào)。3.微血管周細(xì)胞覆蓋率可預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后以及對(duì)化療的反應(yīng)。周細(xì)胞覆蓋率越高,患者預(yù)后越差,對(duì)化療的反應(yīng)性亦差。4.瘦素-瘦素受體途徑促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞向周細(xì)胞分化。阻斷該途徑可降低膠質(zhì)瘤干細(xì)胞小鼠原位移植瘤中微血管周細(xì)胞覆蓋率。綜上所述,微血管分形維數(shù)和周細(xì)胞覆蓋率是膠質(zhì)瘤微血管構(gòu)筑表型異質(zhì)性的有效定量指標(biāo),其水平可指導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者臨床預(yù)后和對(duì)化療的反應(yīng)。機(jī)制上,我們初步揭示了腫瘤糖酵解代謝與血管異質(zhì)性的聯(lián)系,探討了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞“可塑性”調(diào)控微血管構(gòu)筑表型異質(zhì)性的分子機(jī)制。以上研究成果提示,微血管構(gòu)筑表型異質(zhì)性具有重要的輔助指導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者臨床預(yù)后和治療的意義。逆轉(zhuǎn)腫瘤糖酵解代謝狀態(tài)進(jìn)而使腫瘤代謝“正常化”,以及靶向腫瘤干細(xì)胞來(lái)源的血管周細(xì)胞有望改變異常的微血管構(gòu)筑表型,提升膠質(zhì)瘤治療效果。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R739.4

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