本文關鍵詞：超聲介導胰酶抑制劑溫敏凝膠局部給藥治療胰腺損傷的研究

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【摘要】：目的 探討超聲造影引導胰酶抑制劑甲磺酸加貝酯溫敏凝膠(GMTI)局部注射治療胰腺損傷的可行性及有效性。材料與方法(1)將泊洛沙姆407、甲磺酸加貝酯(GM,包括1 mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、 20mg/ml組)及甲磺酸加貝酯溫敏凝膠(GMTI,包括1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、 20mg/ml組)分為9組,分別吸取各組樣品25μl與等體積胰蛋白酶溶液(1.0mg/ml)混勻用作待測溶液,根據(jù)大鼠胰蛋白酶ELISA檢測試劑盒所述步驟檢測并評估GMTI體外抑制胰蛋白酶活性的有效濃度。(2)42只大鼠隨機分為對照組、模型組、GM組、GMTI組(包括1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml組),每組6只。除對照組外,余大鼠麻醉后開腹統(tǒng)一制作Ⅱ級胰腺損傷模型。GMTI組于病灶處直接注射對應濃度的藥物(03ml/100g), GM組經大鼠尾靜脈注射GM (0.3ml/100g),模型組于病灶處注射等量0.9%生理鹽水。術后24h處死大鼠并收集血液及胰腺組織,分離血清后按照大鼠血清淀粉酶(AMS)、C反應蛋白(CRP)、胰蛋白酶原激活肽(TAP)ELISA檢測試劑盒所述步驟檢測各指標水平,胰腺組織固定后行病理學檢測。(3)42只大鼠隨機分為對照組、模型組(包括1h、6h、24h組)、GMTI組(包括1h、6h、24h組),每組6只。除對照組外,麻醉后開腹統(tǒng)一制作Ⅲ級胰腺損傷模型。GMTI組于病灶處直接注射藥物(10mg/ml,0.3ml/100g),模型組于病灶處直接注射等量0.9%生理鹽水。術后分別于1h、6h、24h處死大鼠并收集血液及胰腺組織,記錄腹腔積液量,使用大鼠ELISA檢測試劑盒測定血清AMS、CRP、脂肪酶(LPS)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平,胰腺組織固定后行病理學檢測。(4)5只比格犬,全麻后開腹統(tǒng)一制作Ⅲ級胰腺損傷模型,將十二指腸降段間斷固定于右側腹壁。分別于術后即刻、1d、2d、3d行超聲造影檢查。記錄腹腔積液量。于術前、術后1d、2d、3d測定血清AMS、LPS、CRP、IL-6、TNF-α、血WBC及尿TAP。術后3d取材行胰腺組織病理學檢查。(5)15只比格犬全麻后開腹統(tǒng)一制作Ⅲ級胰腺損傷模型,超聲造影引導下胰周留置引流管。隨機分為模型組、GMTI組、GM組,每組5只。GMTI組于超聲引導下經導管注射藥物至胰腺(4.63ml/10kg), GM組靜脈滴注GM(4.625ml/10kg),模型組經導管注射等量0.9%生理鹽水。分別于術后即刻、1d、2d、3d、7d行超聲造影檢查。記錄腹腔積液量及引流量。于術前、術后1d、2d、3d、7d測定血清AMS、LPS、CRP、IL-6、TNF-α、血WBC及尿TAP。術后7d取材行胰腺組織病理學檢查。結果(1)泊洛沙姆P-407單獨對胰蛋白酶活性無影響；與泊洛沙姆P-407相比,10mg/ml和20mg/mlGM及GMTI可完全抑制胰蛋白酶活性(P0.01)。(2)與對照組相比,PT組血清AMS、CRP、TAP水平顯著增高(P0.01)：與PT組相比,GM組AMS、CRP、TAP水平顯著下降(P0.01),10mg/ml、20mg/ml組GMTI可顯著抑制AMS、CRP、TAP的表達(P0.01)；4組GMTI均完全抑制了TAP的表達(P0.01)。PT組病理改變較GM組與GMTI組明顯,出現(xiàn)胰腺水腫,部分腺泡及胰島結構破壞,核深染,伴有炎細胞浸潤及少量出血。(3)與對照組相比,PT組AMS、LPS、CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯升高(P0.01)；與PT組相比,GMTI組各指標均明顯降低(P0.01)；與GMTI組相比,造模后1h PT組各指標明顯升高(P0.01),GMTI組略下降(P0.01),造模后6h與24h,PT組AMS活性明顯升高(P0.01),GMTI治療組各指標明顯降低(P0.01)。GMTI組較PT組腹水量明顯減少(P0.01)。PT組鏡下見大范圍的腺泡結構破壞,間質脂肪組織壞死,炎細胞浸潤及出血,GMTI組腺泡結構破壞程度明顯減輕。(4)超聲造影清晰顯示創(chuàng)傷灶及活動性出血,創(chuàng)傷灶為雙期無增強或低增強。腹腔積液量1d較多,3d下降,腹水AMS、LIP升高。造模后1d至3d,前述各指標均較術前升高,3d開始下降(P0.01,P0.05)。鏡下見部分胰腺細胞腫脹變性,核深染,伴灶性出血、壞死灶及炎細胞浸潤。(5)超聲造影示GMTI組創(chuàng)傷灶未見進一步擴大,PT組可見活動性出血及膿腫形成。腹腔積液量隨時間延長減少。GMTI組腹水AMS、LPS較GM組減低(P0.01)。兩治療組血清AMS、LPS、CRP及尿TAP較PT組減低1, P0.05)。GM與GMTI組間無顯著差異。鏡下三組均出現(xiàn)腺體細胞壞死及纖維化,以GMTI組略輕。結論GMTI體外可抑制胰蛋白酶活性且有效濃度與GM相當；GMTI體內對Ⅱ級和Ⅲ級大鼠胰腺損傷模型及比格犬Ⅲ級胰腺損傷模型均具有明顯保護作用,與陽性藥物GM相當；超聲造影引導下置管并局部注射GMTI治療胰腺損傷可行,GMTI有效抑制胰酶活性,減輕了胰腺組織的炎癥反應及病理改變。
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R445.1;R657.5

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本文編號：1139718