本文關鍵詞：白藜蘆醇對脊髓損傷大鼠脊髓及遠隔臟器的保護作用及機制研究

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【摘要】：目的:研究白藜蘆醇(Resveratrol,RES)對于脊髓損傷后脊髓以及遠隔臟器(包括肺臟,腎臟,肝臟)的保護作用及機制,為脊髓損傷后的臨床藥物治療及并發(fā)癥的控制,提供實驗依據(jù)。方法:采用改良Allen’s法,建立大鼠脊髓鈍挫傷模型(T10)。實驗第一部分,重點關注白藜蘆醇對于脊髓損傷后脊髓的保護作用及機制,我們進行了為期3個月的觀察研究。我們將SD大鼠被隨機分成4組:未損傷組,假手術組,脊髓損傷模型組和脊髓損傷+白藜蘆醇組,每組隨機分配大鼠24只。在脊髓損傷+白藜蘆醇組的大鼠,行脊髓損傷術后,即刻按照50mg/kg的劑量,腹腔注射白藜蘆醇,給藥頻率為每隔24小時給藥一次,連續(xù)給藥3次。在1天,3天,1周,2周,1月以及3月這6個時間點進行BBB功能評分、下肢熱疼痛回縮實驗、神經(jīng)電生理檢測和磁共振檢查四個方面進行觀察。研究發(fā)現(xiàn),脊髓損傷大鼠在應用白藜蘆醇后,遠期功能和檢查,包括BBB評分,熱痛覺反應時間,電生理檢測以及MRI檢查方面都得到了很大改善。我們采用WB方法、ELISA方法等方法,對脊髓損傷后SIRT1的表達,以及炎癥因子、自噬、凋亡相關情況進行檢測。另外,在實驗二中我們采用老年大鼠,研究脊髓損傷后遠隔臟器的損傷情況,以及白藜蘆醇對其保護作用。SD老年大鼠被隨機分成4組:未損傷組(n=16只),模型組(n=16只),溶媒組(n=16只),白藜蘆醇組(n=16只)。脊髓損傷+白藜蘆醇組,行脊髓損傷術后,即刻按照50mg/kg的劑量,腹腔注射白藜蘆醇。在12h,24h,72h以及7天四個時間點進行病理學檢測,肺泡灌洗液中炎癥因子及肝腎功能進行檢測,并對于不同組動物的肺臟、腎臟、肝臟組織勻漿進行SIRT1的表達的檢測、同步檢測炎癥因子的變化情況,以及對細胞自噬和凋亡的情況進行蛋白學檢測。結(jié)果:實驗一中,在7D,2W,1M,3M四個觀察時間點,BBB評分的比較,白藜蘆醇組均高于純損傷組,有非常顯著差異,p0.05。溫痛覺反應時間上看,在1D,3D,7D,2W,1M,3M六個觀察時間點,白藜蘆醇組溫痛覺反應時間,均明顯少于純損傷組,有顯著差異,p0.05。磁共振檢查,從矢狀面及軸位切面來看,白藜蘆醇組的表現(xiàn)均較SCI組有較大改善。運動誘發(fā)電位情況顯示,在7D,2W,1M,3M四個觀察時間點,誘發(fā)電位的波幅比較,白藜蘆醇組均高于純損傷組,有顯著差異,p0.05。TTC染色情況顯示,白藜蘆醇能有效改善損傷脊髓的微循環(huán),增加組織含氧量。ELISA結(jié)果顯示創(chuàng)傷脊髓損傷引起脊髓組織中的TNFα,IL-6和IL-10水平顯著升高(P0.05)。白藜蘆醇治療可顯著降低包括腫瘤壞死因子α和IL-6的促炎性細胞因子蛋白濃度,同時增加抗炎細胞因子IL-10的濃度(P0.05)。同時白藜蘆醇還可顯著降低神經(jīng)細胞粘附分子的表達水平(P0.05),從而進一步抑制炎癥的發(fā)生。白藜蘆醇還可以有效增加損傷脊髓的自噬,抑制凋亡的發(fā)生,從而有效保護脊髓,促進脊髓功能的恢復。在實驗二中,肺臟,腎臟,肝臟組織病理學評分顯示,白藜蘆醇可以減輕組織的損傷(P0.05)。白藜蘆醇治療后與脊髓損傷組相比,可以降低肺組織W/D和PPI值,減少APQ-1的表達(P0.05)。白藜蘆醇還可以有效降低肺臟、肝臟、腎臟組織中MPO的活性(P0.05)。白藜蘆醇治療可顯著降低肺臟、肝臟、腎臟組織中包括腫瘤壞死因子α和IL-6的促炎性細胞因子蛋白濃度,同時增加抗炎細胞因子IL-10的濃度(P0.05)。蛋白印跡的數(shù)據(jù)分析表明,白藜蘆醇治療后引起肺臟、肝臟、腎臟組織SIRT1的表達顯著上調(diào),NF-κB活化顯著降低(P0.05)。白藜蘆醇還可以有效提高AMPK及LC3-II水平的升高(P0.05),促進自噬的發(fā)生,同時降低caspase-3激活的程度(P0.05)。結(jié)論:白藜蘆醇可以上調(diào)SIRT1的表達,降低損傷脊髓的炎癥反應,抑制神經(jīng)細胞粘附分子的表達,同時還可調(diào)節(jié)自噬和控制凋亡,保護脊髓,從而促進脊髓損傷大鼠的恢復脊髓損傷后,由于全身炎癥反應的發(fā)生,會對遠隔臟器(肺臟,腎臟,肝臟)造成不同程度的損傷,造成器官功能異常。白藜蘆醇可以上調(diào)SIRT1,降低炎癥反應,促進細胞自噬,抑制凋亡,對于脊髓損傷后的肺臟、腎臟和肝臟功能起到保護作用,降低脊髓損傷的死亡率。
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R651.2

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本文編號：1146323