糖尿�。―iabetes,DM）是一種以持續(xù)高血糖狀態(tài)為特征的綜合性疾病,它一般是由環(huán)境和遺傳因素引起的,造成它的主要原因是胰島素抵抗或胰島素分泌不足。近年來(lái),糖尿病人數(shù)快速增長(zhǎng)。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新發(fā)布的第9版糖尿病地圖顯示,目前全球患有糖尿病的成年人已經(jīng)超過(guò)了4.63億。其中Ⅱ型糖尿病占所有糖尿病病例的90%⁹5%。維格列�。╒ildagliptin）是由諾華（Novartis）研究開(kāi)發(fā)的新型抗Ⅱ型糖尿病藥物,同時(shí)也是一種高選擇性的、可口服的DPP-Ⅳ抑制劑。因其臨床中療效獨(dú)特、耐受性好,單獨(dú)使用或者聯(lián)合用藥都有較好的療效,為Ⅱ型糖尿病的治療提供了新選擇。隨著Vildagliptin專利的剛剛到期,它的合成研究已經(jīng)掀起了一股熱潮,而由于（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈是它制備的關(guān)鍵中間體,故對(duì)其合成路線的研究具有重大的意義。本文作者通過(guò)查閱其相關(guān)合成路線發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有的合成該中間體的路線都或多或少的存在著一定缺陷。故本文以廉價(jià)的L-脯氨酸作為起始原料,分別用兩種簡(jiǎn)單的方法合成了目標(biāo)中間體。方法一:L-脯氨酸先經(jīng)仲N-氯乙�；�,然后在乙腈和硫酸的作用下... 

【文章來(lái)源】：重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市

【文章頁(yè)數(shù)】：67 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

目前上市的DPP-IV抑制劑Fig.1：ApprovedDPP-IVinhibitors

維格列汀的結(jié)構(gòu)

重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文12更長(zhǎng)，并且它的細(xì)胞毒性比Vildagliptin更小，安全性更高。同時(shí)，研究表明它還具有減少神經(jīng)元損傷的作用，具有發(fā)展成新藥的潛力[38]；藥理數(shù)據(jù)顯示，對(duì)甲苯磺酰維格列汀具有優(yōu)異的抗炎活性，對(duì)多種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生均有一定的抑制作用，能使得脂多糖（LPS）和D-氨基半乳糖（D-GalN）誘導(dǎo)的肝衰竭得以減輕。更重要的是，它對(duì)機(jī)體的影響更小，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[39]。結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。圖3：硫辛酰維格列廷5-氯戊酰維格列汀和對(duì)甲苯磺酰維格列汀的結(jié)構(gòu)Fig.3：ThestructureofLipocivildagliptin,5-Chlorovalerylvildagliptinandp-toluenesulfonylvildagliptin借鑒上述結(jié)構(gòu)修飾的成功經(jīng)驗(yàn)，本文也分別用多種�；噭⿲�(duì)Vildagliptin的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾。成功得到了5個(gè)新的Vildagliptin衍生物，并對(duì)所有的衍生物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。綜上，本文分別用兩種簡(jiǎn)單的方法來(lái)合成了Vildagliptin的重要中間體。所選路線操作簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)且減少了反應(yīng)步驟，為Vildagliptin中間體的合成方法提供了新的選擇和思路；同時(shí)，本文通過(guò)對(duì)Vildagliptin結(jié)構(gòu)的修飾、改造來(lái)合成了5個(gè)新的衍生物。希望在藥理活性篩選實(shí)驗(yàn)中能得到治療效果良好的新結(jié)構(gòu)。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]已上市胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)展[J]. 都宵曉,靳京,商倩,孔曉華,湯立達(dá),劉巍.  藥物評(píng)價(jià)研究. 2020(03)
[2]抗2型糖尿病藥物DPP-4抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 熊麗娟,金一,房元英.  沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào). 2020(02)
[3]28例GLP-1受體激動(dòng)藥不良反應(yīng)/事件分析[J]. 劉楊從,文煜,劉明,徐宏峰,張建波,張韶輝.  藥物流行病學(xué)雜志. 2019(06)
[4]全球糖尿病治療藥物研發(fā)及市場(chǎng)態(tài)勢(shì)[J]. 李子艷,王春麗,高柳濱.  藥學(xué)進(jìn)展. 2018(09)
[5]3-氨基-1-金剛烷醇合成工藝的優(yōu)化[J]. 張豪,張明,李毓飛,紀(jì)雯鵬,李儒清,王天寶,胡湘南.  華西藥學(xué)雜志. 2018(03)
[6]糖尿病的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J]. 錢虹,陸銳明.  醫(yī)學(xué)綜述. 2015(13)
[7]維格列汀的合成路線改進(jìn)[J]. 楊金路,王秋艷,張勇.  中國(guó)新藥雜志. 2015(11)
[8]中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].   中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2015(03)
[9]維達(dá)列汀的合成工藝改進(jìn)[J]. 韓春明,殷劍,王風(fēng)云,雷武,夏明珠,朱其軍.  精細(xì)化工. 2015(01)
[10]羧酸和酰胺轉(zhuǎn)化合成腈的研究進(jìn)展[J]. 陳英英,陳蒙,鄭土才,吳靚,葉山海,王小青.  化工生產(chǎn)與技術(shù). 2014(05)



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