5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種療效顯著的廣譜抗癌藥物,但其選擇性較低、半衰期較短、毒副作用明顯,因此,人們不斷尋找高效低毒的5-氟尿嘧啶前體藥物。二硫代氨基甲酸酯衍生物具有較強的金屬離子螯合能力,其中雙硫侖的抗腫瘤作用機制已被闡明,其在體內(nèi)代謝后絡(luò)合Cu²⁺,形成的絡(luò)合物結(jié)合NPL4蛋白,使腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生廢棄蛋白質(zhì)無法被清除,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。本論文以藥物拼合原理為指導(dǎo),將5-氟尿嘧啶與二硫代氨基甲酸酯衍生物鍵合,并進(jìn)行了一系列的體外活性研究,期望獲得具有潛在抗腫瘤活性的前體藥物。1、本論文以5-FU為原料,首先與溴乙酸反應(yīng)制得5-氟尿嘧啶-乙酸,然后經(jīng)二氯亞砜�；�5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯,再分別與二乙基二硫代氨基甲酸鈉、吡咯烷基二硫代氨基甲酸銨、乙基苯基二硫代氨基鋅和（N-乙基）哌嗪基反應(yīng)合成了四種不同的拼合物[2-（5′-氟尿嘧啶）乙酸-二乙基二硫代氨基甲酸]酐（簡稱化合物P1,下同）、[2-（5′-氟尿嘧啶）乙酸-吡咯烷基二硫代氨基甲酸]酐（簡稱化合物P2,下同）、[2-（5′-氟尿嘧啶）乙酸-乙基苯基二硫代氨基甲酸]酐（簡稱化合物P3,下同）、[2... 

【文章來源】：湖北工業(yè)大學(xué)湖北省

【文章頁數(shù)】：86 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

-氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)示意圖

物顯示出比5-氟尿嘧啶更高的選擇性和更低的毒性，并且部分化合物已經(jīng)用于臨床，因此，5-氟尿嘧啶前體藥物具有較大的研究價值。1.2.3.15-氟尿嘧啶簡單的結(jié)構(gòu)修飾5-氟尿嘧啶-1-乙酸（5-fluorouracil-1-aceticacid，5-FUAA）是由5-氟尿嘧啶與羧甲基化試劑溴乙酸反應(yīng)制得，其結(jié)構(gòu)式如圖1.2所示。研究發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤效果優(yōu)于5-氟尿嘧啶，特別是在肝癌的治療上，取得了較好的療效[22]，并且5-氟尿嘧啶-1-乙酸對正常心臟成纖維細(xì)胞的毒性作用與5-氟尿嘧啶相當(dāng)[23]。目前，5-FUAA作為新的抗癌活性分子已受到越來越多的關(guān)注[24,25]。圖1.25-氟尿嘧啶-1-乙酸的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1.2Molecularstructureof5-fluorouracil-1-aceticacid卡莫氟(Carmofur)，早在1975年就已經(jīng)被合成出來，是5-氟尿嘧啶的1-位單取代化合物，其化學(xué)名稱為1-己氨基甲酰氟尿嘧啶，由于其可以抑制負(fù)責(zé)神經(jīng)酰胺降解的溶酶體酶(AC)，在控制癌細(xì)胞增殖中起著重要作用,也被稱為酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑[26,27]，其結(jié)構(gòu)式如圖1.3所示�？隗w內(nèi)水解釋放氟尿嘧啶衍生物，

湖北工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文5在胃腸道吸收并釋放5-氟尿嘧啶而發(fā)揮療效，與5-氟尿嘧啶相比，其半衰期更長，毒性更低[28,29]。圖1.3卡莫氟的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1.3MolecularstructureofCarmofur卡培他濱(Capecitabine)是第一個通過FDA審批的新型口服類氟尿嘧啶氨基甲酸酯前體藥物，主要用于治療乳腺癌、胃癌和結(jié)腸直腸癌，具有特異性強和選擇性高等優(yōu)點，其分子結(jié)構(gòu)式如圖1.4所示，它對腫瘤細(xì)胞具有較好的選擇性，進(jìn)入體內(nèi)后，以原藥的形式在胃腸道內(nèi)被吸收，隨后經(jīng)過肝臟羧酸酯酶的催化作用，轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，再經(jīng)過腫瘤細(xì)胞或者肝臟中的胞苷脫氨酶的作用，代謝產(chǎn)生5’-脫氧氟尿嘧啶，最終被胸腺嘧啶磷酸化酶代謝，轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，可以使得5-氟尿嘧啶在腫瘤細(xì)胞內(nèi)保持一個較高的水平，具有活性最、有效劑量范圍廣、毒性較低等優(yōu)點[30,31]。

【參考文獻(xiàn)】：
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本文編號：3094579