1.靶向日本血吸蟲硫氧還蛋白-谷胱甘肽還原酶（TGR）的含氟呋咱衍生物的設(shè)計血吸蟲病是一種主要的被忽視的熱帶流行病,在全球78個國家和地區(qū)流行。全球約有2.61億人感染血吸蟲,有6億人面臨感染的風(fēng)險。然而,血吸蟲病的治療單一的依賴吡喹酮,這可能會加快耐藥性寄生蟲的產(chǎn)生。因此,尋找可以替代吡喹酮治療血吸蟲病的藥物具有重大意義。David L Williams等以硫氧還蛋白-谷胱甘肽還原酶（TGR）為靶標(biāo),通過定量高通量篩選鑒定惡二唑2-氧化物（呋咱）具有抗血吸蟲病的潛力,呋咱可以殺死體內(nèi)不同生長階段的血吸蟲,其活性優(yōu)于吡喹酮,但遺憾的是呋咱具有嚴(yán)重的細(xì)胞毒性。本課題以呋咱為母體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,在呋咱左側(cè)苯環(huán)的間位和對位引入不同的取代基,以及用不同的含氟基團(tuán)取代呋咱右側(cè)的氰基,以期氟原子在提高化合物藥效的同時,降低化合物的毒性,使其更具有成藥性�；谝陨显O(shè)計理念,本課題以肉桂酸或苯甲醛為起始原料,經(jīng)酯化或Wittig-Horner反應(yīng)、還原反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、酯化反應(yīng)以及親核取代反應(yīng),合成了 37個新型含氟呋咱衍生物,經(jīng)氫譜、碳譜和高分辨質(zhì)譜表征了化合物的結(jié)構(gòu)。體外活性測試發(fā)現(xiàn)化合物4b,... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．２吡喹酮衍生物??

山東大學(xué)碩士學(xué)位論文??情況下在極性溶劑如ＤＭＳＯ中，氫鍵質(zhì)子表現(xiàn)出極弱的溫度依賴性，化學(xué)位移??值隨溫度變化�。ǎ粒樱粒�?＜?３ｐｐｂ?ＫＴ１）；形成分子間氫鍵的酰胺質(zhì)子表現(xiàn)出強(qiáng)的溫??度依賴性，化學(xué)位移隨溫度變化大（－ＡＳ／ＡＴ?＞４ｐｐｂ?Ｋ＿１）。除此之外，變溫核磁實??驗還可以表征分子內(nèi)氫鍵的強(qiáng)度，化學(xué)位移隨溫度變化速率越快，意味著形成的??分子內(nèi)氫鍵強(qiáng)度越強(qiáng)。??第二章實驗部分??１．ＮＯＰ合成路線??本課題在查閱文獻(xiàn)和總結(jié)課題組前期工作的基礎(chǔ)上，合成三個含有氮氧偶極??的二肽和三個不含氮氧偶極的正常肽作為對照，合成路線圖２．１所示。??ｆ＾ｙＢｒ?Ｈ?ｈ??Ｂ〇ｃ、ｗ？＾ＯＨ?Ｈ２Ｎ＾＾?Ｂ〇Ｃ、Ｎ，ＶＮｖｔＴ＾１?ｔｆａ，ｄｃｍ?＾?丁??Ｈ?ｇ?ＥＤＣ．ＤＭＡＰ＾ａ＇＊?Ｈ?〇?ｌＡＢｒ?＾??＾?〇?１?Ｈ??ＴＦ：也？＇、Ｖｔ警??ＨＡＴＵ．ＴＥＡ．ＭｅＣＮ??０?—?２?Ｂｒ＾??ｍＣＰＢＡ．Ｋ２Ｃ０３?３??隱〇＾０??４??圖２．１短肽３和ｐ－Ｎ０Ｐ４的合成路線??Ｎ０Ｐ１１和ＮＯＰ１５的氮氧偶極位于甘氨酸殘基，二者的差別在于碳末端的取代基，??Ｎ０Ｐ１１由４－溴苯基取代，Ｎ０Ｐ１５由甲基取代。合成路線如圖２．２所示。??５０??

：：：＾?，：??８?６：?９．６－?？－－？＊—￣＊??８．１－?ＮＨａ?？?？?ＮＨｂ??？?－?－?－?－?９．４－??８２—?＾??ｓ．１?？?．?ｙ－ｒｒ??９?２４—■?？—■￣＜—■—？￣■—ｒ￣■￣ｉ—？??－ＳＯ?５?１０?１５?２０?２＆?３０?３Ｓ?４０?４５?ＳＯ?ＳＳ?０?１０?２０?３０?４０?５０??Ｖａｌｕｍｅ?ｏｆ?ＣＤ３０Ｈ?ａｄｄｅｄ?（ｙＬ）?Ｖａｌｕｍｅ?ｏｆ?ＣＤ３０Ｈ?ａｄｄｅｄ?（ｙＬ）??ａ?ｂ??圖３．１正常肽３（ａ）和ＮＯＰ４（ｂ）的ＣＤ３ＯＨ滴定實驗結(jié)果??為了消除脯氨酸對分子內(nèi)氫鍵的影響，我們設(shè)計合成了氮氧偶極位于甘氨酸??的ｇ－ＮＯＰ９和ｇ－ＮＯＰ１２，?ＣＤ３ＯＨ滴定實驗結(jié)果分別如３．２，?３．３所示。??短肽８和ｇ－ＮＯＰ９的ＣＤ３ＯＨ滴定實驗結(jié)果分別與短肽３和ｐ－ＮＯＰ４?—致。??在滴定過程中，短肽８和ｇ－ＮＯＰ９中ＮＨｂ化學(xué)位移向低場偏移（８：ＡＳＮＨｂ＝ｌ?．０１５?ｐｐｍ；??９：ＡＳＮＨｂ＝０．４０１ｐｐｍ），這是因為ＮＨｂ是溶劑可接觸的，與ＣＤ３ＯＨ形成分子間氫??鍵，化學(xué)位移在滴定過程中發(fā)生明顯變化。然而，ＮＨａ的化學(xué)位移幾乎不受??ＣＤ３ＯＨ?的影響（８：?Ａ５ＮＨａ＝〇．１４１?ｐｐｍ；?９：?Ａ５ＮＨａ＝〇．〇５１?ｐｐｍ＞，這是由于?ＮＨａ?參與形??成了分子內(nèi)氫鍵，不受極性溶劑影響。同樣的，在空白實驗中，ｇ－ＮＯＰ９中的??ＮＨａ（９．３７８?ｐｐｍ）化學(xué)位移相對于短肽８（８．６１６?ｐｐｍ）明顯向低場偏移，證明在??ｇ－ＮＯＰ９中的ＮＨａ與電負(fù)性更強(qiáng)，更具屏蔽效應(yīng)的氮氧偶極形成分子內(nèi)氫鍵，該??構(gòu)

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]OLTIPRAZ對小鼠日本血吸蟲病的初步治療[J]. 王根法,楊元清,鄭洪,胡雅珍.  藥學(xué)學(xué)報. 1988(03)
[2]硝硫氰胺對動物日本血吸蟲病的實驗治療和殺蟲機(jī)理的研究[J]. 余慧貞.  藥學(xué)學(xué)報. 1981(09)
[3]治療血吸蟲病新藥硝硫氰胺的代謝研究[J]. 劉昌孝,葉桂珍,陳凱先,葉燕輝,資古明,薛愛云.  藥學(xué)學(xué)報. 1980(06)

碩士論文
[1]NO供體吡喹酮—硝酸酯和噁二唑-2-氧化物合成與抗日本血吸蟲作用研究[D]. 陳祥釗.贛南師范學(xué)院 2015



本文編號：2999729