【摘要】：細(xì)胞內(nèi)基因組時刻經(jīng)受著內(nèi)源與外源因素的挑戰(zhàn),單個哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的DNA平均每天發(fā)生104-105次損傷,損傷的DNA如果不能被及時正確地修復(fù),將導(dǎo)致基因突變、染色體畸變、細(xì)胞凋亡甚至癌癥等重大疾病的發(fā)生。為了維持基因組的穩(wěn)定性,細(xì)胞進(jìn)化產(chǎn)生了 DNA損傷應(yīng)答系統(tǒng)(DNA damage response,DDR),處理DNA損傷發(fā)生后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與修復(fù)過程。DDR包括損傷DNA的識別,損傷應(yīng)答蛋白的招募,細(xì)胞周期檢驗點激活與DNA修復(fù)。其中,DNA修復(fù)系統(tǒng)在DDR中起核心作用。核苷酸切除修復(fù)(NER)負(fù)責(zé)修復(fù)包括紫外輻射損傷在內(nèi)的多種局限性DNA損傷,NER途徑中一大類關(guān)鍵因子的缺失或功能失常會導(dǎo)致著色性干皮病的發(fā)生。盡管參與NER信號通路的主要功能性蛋白已經(jīng)在此前的研究中得到鑒定,然而NER中關(guān)鍵因子在細(xì)胞內(nèi)如何協(xié)同完成損傷修復(fù)的具體機(jī)制仍不完全清楚。單鏈結(jié)合蛋白RPA復(fù)合體由RPA1、RPA2和RPA3三個亞基組成,在DNA代謝中發(fā)揮多種功能,包括參與了 NER信號通路。已有研究表明,RPA復(fù)合物的功能受到磷酸化、泛素化及SUMO化等多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的調(diào)控。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)RPA復(fù)合物中大亞基RPA1在細(xì)胞受到紫外損傷后發(fā)生了 163位賴氨酸上的乙�；揎�,這一乙�；揎椨梢阴＾D(zhuǎn)移酶GCN5所催化,并被組蛋白去乙�；窰DAC6和SIRT1所調(diào)控。通過進(jìn)一步研究,我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞受到UV損傷后,RPA1與HDAC6的結(jié)合減弱,從而使得GCN5能夠催化RPA1發(fā)生乙�；�。而發(fā)生K163位乙酰化修飾后的RPA1與XPA的相互作用增強(qiáng),從而促進(jìn)了NER修復(fù)的完成。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：Q343

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本文編號：2572945