【摘要】：藥物和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品(PPCPs)作為新型環(huán)境污染物,其環(huán)境歸趨和生態(tài)毒性受公眾關(guān)注。環(huán)境中的藥物殘留更因頻繁檢出、偽持久性和生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)而成為關(guān)注的焦點(diǎn)。光化學(xué)轉(zhuǎn)化是藥物在水環(huán)境中的主要降解途徑。研究藥物在水環(huán)境中的光化學(xué)轉(zhuǎn)化機(jī)理對于生態(tài)環(huán)境安全具有重要意義。因而,本文以水環(huán)境中經(jīng)常檢出的非甾體消炎藥萘普生(NP)和它的兩個(gè)重要光解產(chǎn)物1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇(4a)、2-乙�；�-6-甲氧基萘(13a)為模型,采用光化學(xué)實(shí)驗(yàn)和量子化學(xué)計(jì)算相結(jié)合的方法,考察了 NP不同質(zhì)子化形態(tài)脫羧、活性氧物種(ROS)如羥基自由基(·OH)、單線態(tài)氧(1O2)和超氧陰離子自由基(·O2-)等對光化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)、光解路徑等的影響,同時(shí)研究了無機(jī)氮、常用助溶劑及單線態(tài)氧猝滅劑1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)對NP光解體系的影響,以闡明萘普生及其光解產(chǎn)物在水環(huán)境中的光化學(xué)反應(yīng)機(jī)理。主要的研究內(nèi)容和結(jié)果如下:(1)NP光解機(jī)理:本文采用DFT計(jì)算與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法,探討了 NP光解體系的內(nèi)在機(jī)理,闡明了不同ROS在光解反應(yīng)中的貢獻(xiàn)。①在進(jìn)行NP直接光解脫羧反應(yīng)時(shí),去質(zhì)子化NP的反應(yīng)能壘(△G(?)=9.8kcal·mol-1)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于質(zhì)子化NP的反應(yīng)能壘(△G(?)=64.4 kcal·mol-1)。說明NP的三重態(tài)去質(zhì)子化形式比質(zhì)子化形式反應(yīng)活性更高。而實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,體系初始pH越高(pH7.2),反應(yīng)速率越快,這說明當(dāng)NP以去質(zhì)子化形式存在時(shí),光化學(xué)反應(yīng)速率更快。②考察S1態(tài)和T1態(tài)之間的能差,證明NP是通過n→π*躍遷形成激發(fā)態(tài)且T1態(tài)占主要地位,而1a,4a和13a則是通過π→π*躍遷形成激發(fā)態(tài),以單重態(tài)占主要地位。即NP的脫羧反應(yīng)很可能是在T1態(tài)下發(fā)生的,而1a,4a和13a的光解反應(yīng)很可能在S1態(tài)下發(fā)生。③根據(jù)相對自由能壘和猝滅實(shí)驗(yàn)結(jié)果,羥基自由基對1a(△G(?)eff=7.6kcal·mol-1)和4a(△G(?)eff=7.0 kcal·mol-1)的間接光解具有主要影響,而1O2和·O2-對它們的間接光解影響作用相當(dāng)。④對13a后續(xù)光解反應(yīng)位點(diǎn)和可能的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行了預(yù)測。13a的C2和C7位點(diǎn)可能被羥基自由基攻擊,13a的C6-C11鍵可能斷裂。這三個(gè)位點(diǎn)反應(yīng)后生成的產(chǎn)物均在實(shí)驗(yàn)中被檢測到。(2)無機(jī)氮的影響:在天然水體中,以硝酸根(NO3-)、銨根(NH4+)和中間態(tài)亞硝酸根(NO2-)形式存在的無機(jī)氮對藥物光化學(xué)轉(zhuǎn)化有重要的影響。本文研究了水中不同形態(tài)無機(jī)氮對NP、4a和13a光降解的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,NH4+對于NP及產(chǎn)物的光解幾乎沒有影響,NO2-和NO3-對NP、4a和13a的光解均表現(xiàn)出抑制作用。NO2-和NO3--對NP的影響主要是光屏蔽效應(yīng);而對4a和13a光解影響的主導(dǎo)因素是由光化學(xué)反應(yīng)體系中產(chǎn)生的·NO、·NO2同·OH的競爭關(guān)系造成的間接抑制。光化學(xué)反應(yīng)體系中·OH、·NO2和·NO氧化4a和13a的化學(xué)反應(yīng)活化能壘呈現(xiàn)上升趨勢(4a:7.0、21.2和54.4 kcal·mol-1;13a:34.5、47.1和70.3 kcal·mol-1)�；罨軌镜牟町惐砻�,光化學(xué)反應(yīng)體系中生成的·N02和·NO將會導(dǎo)致反應(yīng)速率下降,這也詮釋了 NO2-和NO3-對4a和13a光解抑制的差異性。(3)助溶劑的影響:在研究微量有機(jī)化學(xué)污染物的光化學(xué)行為時(shí),為了增加藥品溶解度,往往采用甲醇等有機(jī)溶劑助溶,導(dǎo)致光化學(xué)反應(yīng)體系中含有少量有機(jī)溶劑。但反應(yīng)體系中存在的有機(jī)溶劑對光化學(xué)反應(yīng)的影響情況尚缺乏系統(tǒng)研究。本文對比了含少量甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇和純水反應(yīng)體系中NP和4a,13a的光化學(xué)反應(yīng)動力學(xué),結(jié)果表明乙腈對于NP及其光解產(chǎn)物光解的影響是最小的,甲醇和乙醇次之,異丙醇影響最大。并分別計(jì)算了·OH攻擊甲醇、乙醇、乙腈和異丙醇脫氫的反應(yīng)活化能壘,依次為 8.54 kcal·mol-1、7.61 kcal·mol-1、12.52 kcal·mol-1 和 7.17 kcal·mol-1。由此可見,異丙醇和·OH的反應(yīng)速率最快,乙醇次之;和·OH的反應(yīng)速率最慢的是乙腈。因此,理論計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象吻合。說明這些有機(jī)溶劑在光化學(xué)反應(yīng)體系中,均可以通過猝滅羥基自由基來影響光化學(xué)反應(yīng)的速率。因此,在研究活性氧物種對難溶于水的藥物光解機(jī)制的影響時(shí),必須考慮助溶的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、乙腈等對·OH的猝滅作用,盡量避免殘留在反應(yīng)體系中的有機(jī)溶劑造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的誤讀。(4)猝滅劑DABCO的影響。實(shí)驗(yàn)證明單線態(tài)氧的猝滅劑DABCO在水環(huán)境中可能和13a發(fā)生基于電子轉(zhuǎn)移的光還原反應(yīng)。推測該光還原反應(yīng)包括五個(gè)步驟,并通過理論計(jì)算驗(yàn)證:①13a在經(jīng)過紫外光照射后被激發(fā)到S1態(tài),再經(jīng)系間竄越到T1態(tài),然后T1態(tài)的13a和DABCO發(fā)生電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)。②DABCO在水環(huán)境中會奪氫,自身質(zhì)子化。對比4種水分子簇模型的質(zhì)子化過程,證明DABCO的質(zhì)子化過程能壘很小。③三重態(tài)13a和DABCO發(fā)生兩類電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)。一是T1態(tài)的13a和DABCO光致電子轉(zhuǎn)移,生成13a的陰離子自由基(13a·-)和DABCO正離子自由基(DABCO·+);二是13a·-DABCO·+離子對經(jīng)過熱反饋電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)回到基態(tài)13a和DABCO。④13a陰離子自由基和質(zhì)子化DABCO的質(zhì)子轉(zhuǎn)移機(jī)理有兩種,一是DABCOH+傳遞一個(gè)氫給13a陰離子自由基,生成13a羰基自由基。二是·DABCOH2+轉(zhuǎn)移一個(gè)氫給13a,使13a質(zhì)子化形成碳正離子。⑤產(chǎn)物的形成。13a羰基自由基可耦合生成頻哪醇產(chǎn)物。而13a質(zhì)子化形成碳正離子可與水發(fā)生親核反應(yīng)生成二醇類產(chǎn)物。經(jīng)質(zhì)譜檢測表明這兩種產(chǎn)物均在反應(yīng)體系中生成。因此,單線態(tài)氧的猝滅劑DABCO在水環(huán)境中可使13a發(fā)生光還原反應(yīng)。
【圖文】：

圖１－２藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的路徑逡逑Ｆｉｇ．邋１－２邋Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ邋ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ邋ｏｆ邋ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ邋ｉｎ邋ｖｉｖｏ逡逑藥物活性化合物從體內(nèi)消除的方式為代謝和排泄。圖１－２展示了藥物在體內(nèi)代謝逡逑轉(zhuǎn)化的路徑。給藥后，排泄前，藥物可能通過腸道微生物或酶進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化［￣。體內(nèi)逡逑轉(zhuǎn)化通常分為兩個(gè)階段。在第一階段，水解、還原和氧化反應(yīng)將母體化合物改性為極逡逑９逡逑

２．２．１儀器與試劑逡逑ＳＧＹＩＩＢ．Ｙ１型多功能光化學(xué)反應(yīng)儀（南京斯東柯電氣設(shè)備有限公司），光化學(xué)反逡逑應(yīng)器如圖２－１所示，，使用方法見文獻(xiàn)描述［１９８１。光源為１００Ｗ、１２０Ｗ和５００Ｗ高壓汞燈，逡逑主波長為２５４ｍｎ；邋ｐＨＳ－３Ｃ型酸度計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；ＬＣ－２０ＡＴ高效逡逑液相色譜儀（日本島津公司）；超純水系統(tǒng)（Ｓｍａｒｔ２Ｐｕｒｅ，德國ＴＫＡ）。逡逑ＮＰ、４ａ和１３ａ，購于阿法埃莎公司，純度＞９９％；甲醇、乙醇、乙腈均為色譜純，逡逑購于上海安譜科學(xué)儀器有限公司；硫酸、氫氧化鈉、異丙醇等（分析純，成都科龍化逡逑工試劑廠）；實(shí)驗(yàn)用水均為超純水。逡逑Ｉｎｌｅｔ邋ｏｆ逡逑ｃｏｏｌ邋ｗａｔｅｒ邐Ｏｕｔｌｅｔ邋ｏｆ邋＾逡逑ｗａｔｅｒ逡逑Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ逡逑ｗａｔｅｒ邋ｗｅｌｌ逡逑＾邐0ｉ邐逡逑？邐邋Ｉ邐＠１邐逡逑Ｑｕａｒｔｚ邋ｔｕｂｅ邋廣邋丁邋］。￣邋Ｌｉｇｈｔ逡逑Ｌｉｇｈｔ邋ｆｉｌｔｅｒ、，，一一Ｈ、、、逡逑圖２－１光化學(xué)反應(yīng)儀示意圖逡逑Ｆｉｇ．邋２－１邋Ｒｏｔａｒｙ邋ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｒｅａｃｔｏｒ逡逑２．２．２光化學(xué)實(shí)驗(yàn)逡逑（１）有機(jī)溶劑助溶的溶液配制逡逑用乙腈配制ＩｍＭ的ＮＰ儲備液于棕色容量瓶中。光化學(xué)實(shí)驗(yàn)前，移取一定量的該逡逑儲備液于４０ｍＬ石英試管中，并用超純水定容，在超聲振蕩器振蕩助溶，配置成一定逡逑濃度的ＮＰ水溶液，并用硫酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)其ｐＨ為７。如上方法配
【學(xué)位授予單位】：廣東工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：X13;X52

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本文編號：2704549