目的:近年來,自體骨移植、人工骨替代物等治療方法已被用于改善、治療不能自愈骨缺損中~([1,2]),然而,上述方法均存在一定的不足或并發(fā)癥如疼痛、感染發(fā)生和功能紊亂等,阻礙了它們的臨床應(yīng)用~([3]),生物技術(shù)和骨組織工程策略已經(jīng)發(fā)展成為在骨缺損治療中潛在、有效的替代方案~([4])。骨膜來源細(xì)胞(Periosteum-derived cells,PDCs)具有很強(qiáng)的增殖活性和成骨分化潛能,對骨折和骨組織缺損的愈合、修復(fù)至關(guān)重要~([5-7])。PDCs可以修復(fù)小鼠骨缺損模型中較大范圍的長骨骨缺損;PDCs結(jié)合多孔支架能夠改善及治療兔長骨缺損模型,對于增加兔顱骨缺損模型的骨體積有積極作用;PDCs及分離的外泌體能夠增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone marrow stromal cells,BMSCs)的增殖、遷移和成骨分化;使用PDCs包埋的細(xì)胞片包裹BMSCs及磷酸三鈣可創(chuàng)建骨膜骨仿生骨移植替代物以增強(qiáng)骨再生;PDCs在種植體周圍骨缺損的動物實驗中顯示出良好的種植體接觸范圍內(nèi)骨填充及新骨面積等~([8-13])。新生血管生成、適時的血液供給對移植細(xì)胞的存活和骨組織的成功再生具有重要意義,理想的細(xì)胞源應(yīng)具有成骨潛能,同時兼具促血管生成特性~([14,15])。實驗研究表明,PDCs可以產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)并具有促血管生成的特性~([16]),能夠增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)缺血條件下的細(xì)胞存活并加速血管生成和微血管系統(tǒng)的建立~([17]),此外,與BMSCs相比PDCs含有更多的間充質(zhì)干細(xì)胞~([18])。濃縮生長因子(Concentrated growth factor,CGF)是新一代的血小板濃縮物,制備過程中不需添加任何人工制劑從而避免免疫反應(yīng)、毒性、交叉污染和倫理等~([19])。CGF中富含多種生長因子:轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor,TGF)、胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor,IGF)、血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factor,PDGF)和VEGF等~([20,21])。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)、TGF、PDGF、IGF、核心結(jié)合因子α1(Core-bindingfactorα1,Cbfα1)和表皮生長因子(Epidermal growth factor,EGF)等因子在細(xì)胞增殖和成骨分化過程中相互作用、調(diào)控,單一因子難以獲得理想效果~([22])。CGF在口腔軟硬組織修復(fù)、種植及拔牙位點保存等相關(guān)領(lǐng)域中應(yīng)用較為廣泛,許多臨床研究表明,CGF可作為生物移植材料應(yīng)用于上頜竇提升術(shù)、提高牙周組織及骨組織修復(fù)及即刻種植等并取得良好效果~([23,24])。實驗研究顯示,CGF可以增加兔顱骨缺損區(qū)域骨形成以及多種細(xì)胞如根尖乳頭干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等多種細(xì)胞系的分化~([16,25-28]),除此之外,CGF對于施萬細(xì)胞(Schwann cell)增殖、遷移及神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌亦具有促進(jìn)作用~([21])。在本研究中,我們在體外采用組織塊培養(yǎng)法與酶消化法分離、提取兔PDCs,對兩種方法分離提取的兔PDCs細(xì)胞表型采用流式細(xì)胞技術(shù)鑒定,并對兔PDCs體外成骨、成脂及成軟骨誘導(dǎo)分化及相應(yīng)檢測,分析CGF對兔PDCs增殖和成骨分化標(biāo)志物(堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、BMP-2、I型膠原(Type 1 collagen,Col-1)、骨鈣素(Osteocalcin,OCN)和血管生成標(biāo)志物VEGF、堿性成纖維生長因子(Basic fibroblast growth factor,bFGF))細(xì)胞水平表達(dá)及分泌水平的影響,進(jìn)而為其在骨組織工程等相關(guān)領(lǐng)域中的應(yīng)用提供實驗依據(jù)。研究方法:1、采用酶消化法與組織塊培養(yǎng)法分離提取兔PDCs,倒置顯微鏡觀察兩種方法分離提取的兔PDCs的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。2、采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測兩種方法分離提取的兔PDCs的細(xì)胞表型情況。3、采用CCK-8法檢測兩種方法分離提取的兔PDCs體外培養(yǎng)的增殖情況。4、分別對兔PDCs進(jìn)行成骨、成軟骨及成脂三系誘導(dǎo)分化及相應(yīng)指標(biāo)檢測。5、采用CCK-8法檢測CGF對兔PDCs增殖情況的影響。6、采用掃描電子顯微鏡(SEM)分別觀察CGF膜及兔PDCs與CGF培養(yǎng)后的超微形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。7、采用堿性磷酸酶(ALP)活性測定法檢測CGF對兔PDCs的ALP活性的影響。8、Western blotting方法檢測兔PDCs細(xì)胞水平成骨分化相關(guān)因子(BMP-2、Col-1、OCN)及成血管相關(guān)因子(VEGF、bFGF)蛋白的表達(dá)情況。9、qRT-PCR方法檢測兔PDCs細(xì)胞水平成骨分化相關(guān)因子BMP-2 mRNA、Col-1mRNA、OCN mRNA及成血管相關(guān)因子VEGF mRNA、bFGF mRNA的表達(dá)情況。10、ELISA方法檢測兔PDCs上清液中成骨分化相關(guān)因子(BMP-2、Col-1、OCN)及成血管相關(guān)因子(VEGF、bFGF)的分泌情況。結(jié)果:1、兔PDCs的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及變化初期兔PDCs呈不規(guī)則或紡錘形,隨著培養(yǎng)時間增加逐漸成寬或紡錘形,細(xì)胞數(shù)量亦顯著增加,細(xì)胞呈長紡錘形并呈漩渦狀生長,酶消化法、組織塊培養(yǎng)法分離提取的兔PDCs在各培養(yǎng)階段的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)相似。2、流式細(xì)胞技術(shù)檢測兩種方法分離提取的兔PDCs表型及表面抗原表達(dá)情況兩種方法獲取的兔PDCs細(xì)胞表型均為CD34-、CD45-、CD105+及CD166+,組織塊培養(yǎng)法與酶消化法獲取的兔PDCs細(xì)胞表型定量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05)。3、酶消化法、組織塊培養(yǎng)法分離提取兔PDCs的增殖情況CCK-8結(jié)果顯示兩種方法分離提取的PDCs在培養(yǎng)第3、5天數(shù)量增加較明顯,在第7、9天增殖略緩慢,然后可見增殖上升趨勢。在各檢測時間點,兩種方法分離提取的細(xì)胞的增殖能力相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05)。4、酶消化法、組織塊培養(yǎng)法分離提取的兔PDCs進(jìn)行成骨、成軟骨及成脂誘導(dǎo)分化及檢測(1)、成骨誘導(dǎo)分化檢測結(jié)果:誘導(dǎo)第7天茜素紅S染色顯示PDCs中分布大量大小不等點狀橙、橙紅色顆粒。OSX、OCN mRNA水平在第7、14天明顯上升,兩種方法間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(2)、成軟骨誘導(dǎo)分化檢測結(jié)果:兔PDCs的Col2-a1、Acan mRNA水平在第7、14天均上升,兩種方法間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(3)、成脂誘導(dǎo)分化檢測結(jié)果:成脂誘導(dǎo)后,兔PDCs胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)透亮、分房狀的小脂滴,誘導(dǎo)第7天油紅O染色顯示有大量紅色脂質(zhì)沉積。Pparg、Fabp4 mRNA水平在第7、14天明顯上升,兩種方法間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。5、CGF對兔PDCs增殖情況的影響對照組、1×CGF與2×CGF組兔PDCs的增殖能力均隨著培養(yǎng)時間延長而有所增加,各組兔PDCs在第3天開始迅速增殖;在第3至21天,1×CGF組、2×CGF組兔PDCs的增殖率明顯高于對照組,2×CGF組高于1×CGF組(P0.05)。6、CGF及兔PDCs與CGF培養(yǎng)后的超微形態(tài)學(xué)表現(xiàn)SEM結(jié)果顯示在CGF膜中觀察到由纖維元素組成的致密多孔三維纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu);PDCs與CGF膜培養(yǎng)后可見CGF膜被PDCs覆蓋,PDCs具有細(xì)長或多邊形的形態(tài)特征,同時還可觀察到多個類似血小板細(xì)胞成分在CGF纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)中。7、CGF對兔PDCs成骨分化相關(guān)因子ALP活性、(BMP-2、Col-1、OCN)蛋白、mRNA及分泌水平的影響(1)、ALP活性檢測結(jié)果1×CGF與2×CGF組的ALP水平均呈較明顯上升趨勢,1×CGF組第21天ALP水平高于第3、7和14天,第14天明顯高于第3和7天(P0.05)。與對照組相比,1×CGF、2×CGF組在第3、7、14和21天的ALP活性顯著升高;2×CGF組在第7、14和21天均高于1×CGF組(P0.05)。(2)、Western blotting檢測結(jié)果Western blotting結(jié)果顯示:1×CGF和2×CGF組的BMP-2、Col-1和OCN相對蛋白水平均明顯高于對照組,2×CGF亦高于1×CGF組,各組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(3)、Real Time PCR檢測結(jié)果qRT-PCR結(jié)果顯示,與對照組相比,1×CGF與2×CGF組在第3、7、14和21天BMP-2、Col-1、OCN的mRNA表達(dá)顯著增加,各時間點三組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(4)、ELISA檢測結(jié)果ELISA結(jié)果顯示,CGF膜中BMP-2顯示為緩慢釋放,在第14天較高隨后下降。2×CGF組在各時間點均高于1×CGF組(P0.05);在單純PDCs對照、PDCs+1×CGF和2×CGF組中,BMP-2、Col-1和OCN分泌水平均呈上升趨勢,在相同時間點PDCs+1/2×CGF組的BMP-2、Col-1和OCN分泌水平均高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。8、CGF對兔PDCs成血管相關(guān)因子蛋白、mRNA及分泌水平的影響(1)、CD34和VEGF免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果兔PDCs與CGF膜培養(yǎng)后免疫組織化學(xué)染色顯示PDCs散在生長于CGF膜的表面及纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)內(nèi),并在CGF膜的網(wǎng)絡(luò)中可見散在黃、棕染的CD34陽性細(xì)胞;VEGF陽性表達(dá)彌漫分布于CGF膜中。(2)、Western blotting檢測結(jié)果1×CGF和2×CGF組的VEGF、bFGF相對蛋白水平在各時間點均高于對照組(P0.05),2×CGF在各時間點亦高于1×CGF組,各組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(3)、Real Time PCR檢測結(jié)果1×CGF與2×CGF組在第3、7、14和21天VEGF、bFGF的mRNA表達(dá)顯著增加,在第3、7、14和21天各CGF組與對照組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);2×CGF組VEGF水平在第7、14和21天較1×CGF組高(P0.05),bFGF水平在各時間點均高于1×CGF組(P0.05)。(4)、ELISA檢測結(jié)果CGF膜中VEGF、bFGF緩慢釋放,2×CGF組在各時間點二者濃度均高于1×CGF組(P0.05)。在相同時間點,PDCs+1/2×CGF組的BMP-2、Col-1和OCN分泌水平均高于PDCs對照組(P0.05)。結(jié)論:1、采用組織塊培養(yǎng)法、酶消化法體外分離、提取均能夠獲取較高純度的PDCs,能夠為組織工程研究和相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用提供較為穩(wěn)定的PDCs細(xì)胞來源;同時,兔PDCs的細(xì)胞表型及體外三系分化能力,顯示了其具備間充質(zhì)干細(xì)胞表型及多系分化潛能的特性。2、CGF膜的三維纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有利于細(xì)胞生長、伸展,CGF能夠促進(jìn)兔PDCs的體外增殖,上調(diào)ALP活性同時促進(jìn)BMP-2、Col-1、OCN細(xì)胞水平的表達(dá)及相關(guān)因子的分泌水平,進(jìn)而促進(jìn)兔PDCs向成骨分化。3、CGF條件培養(yǎng)基能夠促進(jìn)兔PDCs細(xì)胞水平VEGF、bFGF蛋白及mRNA表達(dá),CGF膜纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)中含有CD34陽性細(xì)胞同時在培養(yǎng)微環(huán)境中上調(diào)VEGF、bFGF的分泌水平,為骨組織工程領(lǐng)域-新生血管生成提供了新的思路與途徑。
【學(xué)位單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R78;R329.2
【部分圖文】：

洗干凈后剪成小碎塊，置于 10%的 FBS α-MEM 培養(yǎng)基（含 1%青霉素，5% CO2、37℃恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)原代細(xì)胞（圖 1）。培養(yǎng)液分期分量更換，倒置顯微鏡下觀察 PDCs 融合至約 80%-90%時即養(yǎng)。按 1:3 比例傳代培養(yǎng)，吸取舊培養(yǎng)液后用 PBS 輕輕漂洗 1-2 次，然.25%胰蛋白酶室溫下消化 2-3 min，倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞有無突起回縮、細(xì)胞間隙增大等進(jìn)而判斷解離程度，適度敲打培養(yǎng)瓶盡量使細(xì)胞脫壁即加入適量完全培養(yǎng)基終止消化。彎頭吸管有序、力度適中的反復(fù)吹打，使全部細(xì)胞脫離瓶皿底壁，獲得細(xì)胞懸液后于 1200 rpm 離心 5 min，后將細(xì)胞沉淀用培養(yǎng)液重新懸浮，計數(shù)并調(diào)整細(xì)胞密度得出懸液密度。×104個/mL 濃度接種于 25 cm2培養(yǎng)瓶中，置于 37℃、5％ CO2恒溫培養(yǎng)胞貼壁后換液（換液 1 次/2 d），按照 1:3 傳代接種在新的培養(yǎng)瓶中繼續(xù)于倒置顯微鏡下觀察兔 PDCs 的生長情況及形態(tài)學(xué)變化，注意避免污染 PDCs 用于后續(xù)實驗。

中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文 α-MEM 培養(yǎng)基（含 1%青霉素/鏈霉素），置于 37 ℃、5% CO2恒溫培養(yǎng)養(yǎng)。以 1×104個/mL 濃度接種于 25 cm2培養(yǎng)瓶中，置于 37℃、5% CO2恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)。待細(xì)胞貼壁后換液（換液 1 次/2 d），按照 1:3 傳代接種養(yǎng)瓶中，置于 5% CO2恒溫培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)。每日于倒置顯微鏡下觀s 的生長情況及形態(tài)學(xué)變化，注意避免污染，第 3 代兔 PDCs 用于后續(xù)實

PDCs 形態(tài)的觀察，發(fā)現(xiàn)采用組織塊培養(yǎng)法及酶消化法所獲取的兔 PDCs 形態(tài)變化基本一致（圖 3）。圖3 組織塊培養(yǎng)法與酶消化法分離提取的兔PDCs培養(yǎng)不同階段的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)（×100，Bar=50μm）注：A-C 為酶消化法細(xì)胞形態(tài)，D-F 為組織塊培養(yǎng)法細(xì)胞形態(tài)。3.2 兔 PDCs 細(xì)胞表型流式細(xì)胞儀測定

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3 郭玲;Noggin干擾人牙周膜干細(xì)胞成骨分化的機(jī)制研究[D];中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

4 李汝磊;ETS2對牙周膜干細(xì)胞成骨分化的影響[D];中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

5 莫奇非;FGF23/FGFRs調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化的作用和機(jī)制研究[D];中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

6 劉志華;低氧誘導(dǎo)因子-1α通過Noggin抑制牙周膜干細(xì)胞成骨分化[D];中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

7 黃佳夢;不同比例的BMP2和VEGFA對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的影響[D];浙江大學(xué);2019年

8 劉玄;生物材料微納形貌誘導(dǎo)干細(xì)胞成骨分化的分子機(jī)制研究[D];西南交通大學(xué);2019年

9 左婕;miR-335對牙囊細(xì)胞成骨分化能力的影響[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2019年

10 程瑜;TLR4的激活調(diào)控BMP7對主動脈瓣膜間質(zhì)細(xì)胞成骨分化的影響及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號：2831552