發(fā)布時間：2022-02-09 20:28

　　琥珀酸脫氫酶（Succinatedehydrogenase,SDH）是參與三羧酸循環(huán)和線粒體電子傳遞呼吸鏈的重要功能部分。若抑制其生物活性,細(xì)胞將無法正常產(chǎn)生ATP,從而導(dǎo)致生物體的衰竭死亡。以琥珀酸脫氫酶作為靶標(biāo)設(shè)計的殺菌劑近年來不斷涌現(xiàn),增長迅速。但是由于不合理的使用,導(dǎo)致該類殺菌劑面臨嚴(yán)重的抗性問題。通過設(shè)計開發(fā)具有新穎骨架結(jié)構(gòu)的琥珀酸脫氫酶抑制劑可以很好地緩解這個問題,本文的工作也由此展開。本文基于活性亞結(jié)構(gòu)拼接和“硅替換”的策略,設(shè)計并合成了兩系列共39個吡唑酰胺類化合物。我們對所有化合物進(jìn)行了核磁共振氫譜、碳譜和高分辯質(zhì)譜的結(jié)構(gòu)表征,部分代表化合物進(jìn)行了 X-Ray單晶衍射。兩系列化合物的結(jié)構(gòu)通式如下:#12我們對所合成的化合物均進(jìn)行了離體的酶水平抑制活性測試。結(jié)果表明,系列Ⅱ中的大部分化合物的測試結(jié)果較好,例如化合物3-15-8（IC50=0.083 μM）、化合物 3-15-10（IC50=0.086 μM）、化合物 3-15-13（IC50=0.034 μM）和化合物 3-15-16（IC50=0.046 μM）,優(yōu)于對照藥劑 Pydiflumetofen（IC50=... 

【文章來源】：華中師范大學(xué)湖北省211工程院校教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１線粒體呼吸電子傳遞鏈??

２］。ＳＤＨＩ類殺菌劑的作用機(jī)理是通過干擾并阻止呼吸電子傳遞鏈上復(fù)合體ｎ來??抑制線粒體的功能，阻止完成完整的三羧酸循環(huán)，從而抑制病原菌生長，最終導(dǎo)致??其死亡，正因如此，細(xì)胞線粒體呼吸鏈也是農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域一個重要靶標(biāo)［１３］。??Ｓｕｃｃｉｍｉｔｅ?Ｆｏｎｍｎｉｆｅ??ＦＡＤ??Ｆｄ??［ＵｈｉｑｕｉｉＨ？ｉｉｃ｜?期??Ｍａｔｒｉｘ?＊?？?ＳＤＨ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ｆｆｌ＊?ｎＦｌ＾?ＳＱＲ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ｆｌ??ｉｉｎｅｎｎｅｍｂｎｉｎｅ?ｓｐａｃｅ??圖１．２復(fù)合物ｎ的結(jié)構(gòu)及其作用??最能直觀體現(xiàn)線粒體復(fù)合物ｎ的是其晶體結(jié)構(gòu)，這也一直以來是科學(xué)界研宄的??熱點(diǎn)之一。在早期人們對線粒體復(fù)合物ｎ的晶體結(jié)構(gòu)的研究都是基于原核生物的結(jié)??構(gòu)模型展開的，但是由于真核生物與原核生物之間的同源性差異性較大，不能直接??客觀的反應(yīng)到真核生物中。直到２００５年，清華大學(xué)饒子和院士團(tuán)隊才在國際頂級??期刊《Ｃｅｌｌ》發(fā)表了關(guān)于豬心來源線粒體復(fù)合物ｎ的晶體結(jié)構(gòu)的解析，這一項研宄用??時３年，解析分辨率為２．４Ａ。這項研究的成果也為人類了解復(fù)合物ｎ邁下了堅實(shí)的??一步。在關(guān)于豬心來源線粒體復(fù)合物ｎ的晶體結(jié)構(gòu)的解析中，我們可以了解到，復(fù)??合物ＩＩ是一個以單體形式存在的跨膜復(fù)合蛋白。如圖１．３所示，絡(luò)合物的帶狀圖疊加??在半透明的分子表面上。黃素蛋白（Ｆｐ）及其中的黃素腺嘌呤二核苷酸（ＦＡＤ）用??藍(lán)色表不；乳白色為鐵硫蛋白（Ｉｐ）；跨膜蛋白ＣｙｂＬ和ＣｙｂＳ分別以粉紅色和金色??表示。假定的膜區(qū)域?yàn)榛疑幱帮@示，右側(cè)是電子由ＦＡＤ?（黃素腺嘌呤二核苷酸）??—［２Ｆｅ－２Ｓ］?—?［４Ｆｅ－４Ｓ］?—?［３Ｆｅ－

／?項士學(xué)位論文??ＭＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??＾??７ｆｌＡ????－「??卜，８，Ｖ系二??。楊暴??ｌｏｌｅｒＭｅｍｂｒａａｅ?Ｒｅｇｉｏｎ??Ｓｐａｃｅ?＂?＾?一??圖１．３線粒體呼吸鏈復(fù)合物ＩＩ結(jié)構(gòu)??１．２．２線粒體復(fù)合物ｎ玻珀黢脫氫＿抑制劑??號拍酸脫氫酶抑制劑（Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ?ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，?ＳＤＨＩ）是殺菌劑抗性??行動委員會（Ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ?Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ?Ａｃｔｉｏｎ?Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，?ＦＲＡＣ）根據(jù)作用機(jī)理和抗性??機(jī)制劃分出來的一類化合物，其中ＳＤＨＩ的作用機(jī)理主要是通過抑制病原菌的琥珀??酸脫氫酶活性，從而干擾其呼吸作用［１５］。因?yàn)榇祟悮⒕鷦┎粩嘤行碌母咝�、安全�??廣譜的化合物產(chǎn)生，現(xiàn)在仍然是殺菌劑中的明星類別。ＳＤＨＩ類殺菌劑，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)??的特殊性及靈活性，多年以來一直都是研發(fā)的熱門�？v觀所有的ＳＤＨＩ類殺菌劑，??都由三個典型部分組成，即疏水基團(tuán)的胺部分，藥效團(tuán)的酸部分，以及中間相連的??酰胺鍵部分，如圖１．４所示，ＳＤＨＩ類殺菌劑的發(fā)展也是由此為基矗??酰胺鍵??Ａｍｉｄｅ??酸部分?ｃｚｈ?胺部分??藥效團(tuán)＾?ｗ?ＶＡ?＾疏水基團(tuán)??Ｃｅｒｅ??Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ?ｒｅｓｔ??圖１．４?ＳＤＨＩ類殺菌劑結(jié)構(gòu)通式??４??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]優(yōu)異殺菌劑氟唑菌酰胺[J]. 葉萱.  世界農(nóng)藥. 2018(03)
[2]新一代琥珀酸脫氫酶抑制劑聯(lián)苯吡菌胺[J]. 羅梁鋒.  世界農(nóng)藥. 2018(01)
[3]新型殺菌劑氟唑菌酰胺和聯(lián)苯吡菌胺的合成研究[J]. 劉安昌,余彩虹,張樹康,馮佳麗,賀曉露.  現(xiàn)代農(nóng)藥. 2016(01)
[4]“硅替代”新藥創(chuàng)制研究進(jìn)展[J]. 葉婷婷,王秋巖,沈凌宏,曹丹,吳慧麗,殷曉浦.  杭州師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版). 2013(06)
[5]硅噻菌胺合成新工藝[J]. 靳文波,謝桂英,孫淑君,游秀峰,李洪連,程繹南.  農(nóng)藥. 2013(07)
[6]腙類化合物在農(nóng)藥活性方面研究進(jìn)展[J]. 鄭玉國,郭晴晴,蔡元志,薛偉.  廣州化工. 2012(02)
[7]世界農(nóng)藥市場概況及新產(chǎn)品研發(fā)[J]. 柏亞羅.  中國農(nóng)藥. 2012(01)
[8]琥珀酸脫氫酶抑制劑類（SDHIs）殺菌劑及其抗性研究進(jìn)展[J]. 李良孔,袁善奎,潘洪玉,王巖.  農(nóng)藥. 2011(03)
[9]新型煙酰胺類殺菌劑—啶酰菌胺[J]. 顏范勇,劉冬青,司馬利鋒,石恒,胡欣.  農(nóng)藥. 2008(02)
[10]有機(jī)硅化合物應(yīng)用進(jìn)展[J]. 孫小星,郭紅霞,梁英華,呂敬德.  化工生產(chǎn)與技術(shù). 2007(02)



本文編號：3617606