琥珀酸脫氫酶（Succinatedehydrogenase,SDH）是參與三羧酸循環(huán)和線粒體電子傳遞呼吸鏈的重要功能部分。若抑制其生物活性,細胞將無法正常產(chǎn)生ATP,從而導致生物體的衰竭死亡。以琥珀酸脫氫酶作為靶標設計的殺菌劑近年來不斷涌現(xiàn),增長迅速。但是由于不合理的使用,導致該類殺菌劑面臨嚴重的抗性問題。通過設計開發(fā)具有新穎骨架結構的琥珀酸脫氫酶抑制劑可以很好地緩解這個問題,本文的工作也由此展開。本文基于活性亞結構拼接和“硅替換”的策略,設計并合成了兩系列共39個吡唑酰胺類化合物。我們對所有化合物進行了核磁共振氫譜、碳譜和高分辯質譜的結構表征,部分代表化合物進行了 X-Ray單晶衍射。兩系列化合物的結構通式如下:#12我們對所合成的化合物均進行了離體的酶水平抑制活性測試。結果表明,系列Ⅱ中的大部分化合物的測試結果較好,例如化合物3-15-8（IC50=0.083 μM）、化合物 3-15-10（IC50=0.086 μM）、化合物 3-15-13（IC50=0.034 μM）和化合物 3-15-16（IC50=0.046 μM）,優(yōu)于對照藥劑 Pydiflumetofen（IC50=... 

【文章來源】：華中師范大學湖北省211工程院校教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１線粒體呼吸電子傳遞鏈??

２］。ＳＤＨＩ類殺菌劑的作用機理是通過干擾并阻止呼吸電子傳遞鏈上復合體ｎ來??抑制線粒體的功能，阻止完成完整的三羧酸循環(huán)，從而抑制病原菌生長，最終導致??其死亡，正因如此，細胞線粒體呼吸鏈也是農(nóng)藥和醫(yī)藥領域一個重要靶標［１３］。??Ｓｕｃｃｉｍｉｔｅ?Ｆｏｎｍｎｉｆｅ??ＦＡＤ??Ｆｄ??［ＵｈｉｑｕｉｉＨ？ｉｉｃ｜?期??Ｍａｔｒｉｘ?＊?？?ＳＤＨ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ｆｆｌ＊?ｎＦｌ＾?ＳＱＲ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ｆｌ??ｉｉｎｅｎｎｅｍｂｎｉｎｅ?ｓｐａｃｅ??圖１．２復合物ｎ的結構及其作用??最能直觀體現(xiàn)線粒體復合物ｎ的是其晶體結構，這也一直以來是科學界研宄的??熱點之一。在早期人們對線粒體復合物ｎ的晶體結構的研究都是基于原核生物的結??構模型展開的，但是由于真核生物與原核生物之間的同源性差異性較大，不能直接??客觀的反應到真核生物中。直到２００５年，清華大學饒子和院士團隊才在國際頂級??期刊《Ｃｅｌｌ》發(fā)表了關于豬心來源線粒體復合物ｎ的晶體結構的解析，這一項研宄用??時３年，解析分辨率為２．４Ａ。這項研究的成果也為人類了解復合物ｎ邁下了堅實的??一步。在關于豬心來源線粒體復合物ｎ的晶體結構的解析中，我們可以了解到，復??合物ＩＩ是一個以單體形式存在的跨膜復合蛋白。如圖１．３所示，絡合物的帶狀圖疊加??在半透明的分子表面上。黃素蛋白（Ｆｐ）及其中的黃素腺嘌呤二核苷酸（ＦＡＤ）用??藍色表不；乳白色為鐵硫蛋白（Ｉｐ）；跨膜蛋白ＣｙｂＬ和ＣｙｂＳ分別以粉紅色和金色??表示。假定的膜區(qū)域為灰色陰影顯示，右側是電子由ＦＡＤ?（黃素腺嘌呤二核苷酸）??—［２Ｆｅ－２Ｓ］?—?［４Ｆｅ－４Ｓ］?—?［３Ｆｅ－

／?項士學位論文??ＭＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??＾??７ｆｌＡ????－「??卜，８，Ｖ系二??。楊暴??ｌｏｌｅｒＭｅｍｂｒａａｅ?Ｒｅｇｉｏｎ??Ｓｐａｃｅ?＂?＾?一??圖１．３線粒體呼吸鏈復合物ＩＩ結構??１．２．２線粒體復合物ｎ玻珀黢脫氫＿抑制劑??號拍酸脫氫酶抑制劑（Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ?ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，?ＳＤＨＩ）是殺菌劑抗性??行動委員會（Ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ?Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ?Ａｃｔｉｏｎ?Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，?ＦＲＡＣ）根據(jù)作用機理和抗性??機制劃分出來的一類化合物，其中ＳＤＨＩ的作用機理主要是通過抑制病原菌的琥珀??酸脫氫酶活性，從而干擾其呼吸作用［１５］。因為此類殺菌劑不斷有新的高效、安全、??廣譜的化合物產(chǎn)生，現(xiàn)在仍然是殺菌劑中的明星類別。ＳＤＨＩ類殺菌劑，因為其結構??的特殊性及靈活性，多年以來一直都是研發(fā)的熱門。縱觀所有的ＳＤＨＩ類殺菌劑，??都由三個典型部分組成，即疏水基團的胺部分，藥效團的酸部分，以及中間相連的??酰胺鍵部分，如圖１．４所示，ＳＤＨＩ類殺菌劑的發(fā)展也是由此為基矗??酰胺鍵??Ａｍｉｄｅ??酸部分?ｃｚｈ?胺部分??藥效團＾?ｗ?ＶＡ?＾疏水基團??Ｃｅｒｅ??Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ?ｒｅｓｔ??圖１．４?ＳＤＨＩ類殺菌劑結構通式??４??

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3617606