藥物對Aβ聚集體的抑制及解聚集作用
發(fā)布時間：2022-01-24 19:10
阿爾茨海默�。ˋD）的病理性特征是Aβ肽沉積和Tau蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)。Aβ肽由39-43個殘基組成,其中Aβ42毒性大并易于聚集,Aβ40則含量最為豐富,因此對Aβ40和Aβ42的聚集過程、機(jī)理及防控的研究十分關(guān)鍵。在本文的研究中,主要開展了三方面工作,即探討了天然藥物氯碘氫奎（CQ）、丹參酮（TS）、赤蘚紅B（ER）及其衍生物對Aβ單體的誘導(dǎo)誤折疊及低聚物聚集過程的抑制和S型Aβ纖維解聚集作用。每部分都是通過力場的構(gòu)建、docking的處理以及幾種藥物與蛋白的模擬分析等來依次展開的。在單體中,藥物對三種不同pH環(huán)境下Cu2+誘導(dǎo)的Aβ42單體（模型Ia-δδ,IIa-εδε和IIa-εεε）具有抑制效果。其中RMSD和二級結(jié)構(gòu)的波動主要受β2區(qū)域影響,且藥物的存在不僅抑制了Ia-δδ單體模型中coil/turn到β-sheet的轉(zhuǎn)化,而促進(jìn)了coil/turn到helix的逆轉(zhuǎn)化。將結(jié)合能分為兩種:負(fù)結(jié)合能和正結(jié)合能。對于第一種ΔEvdw是導(dǎo)致結(jié)合能大小的決定因素,中性藥物CQ作用到高pH中有最強(qiáng)的鍵結(jié)合能。對于第二種結(jié)合結(jié)合能,ER的加...
【文章來源】：濟(jì)南大學(xué)山東省
【文章頁數(shù)】：80 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
五種藥物分子：TS1(A，R=CH3)、TS0(A，R=H)、ER(B)、CQ1(C，R=H)和CQ3(C，ABC
濟(jì)南大學(xué)碩士學(xué)位論文9第二章模型設(shè)計和計算方法2.1模型設(shè)計2.1.1藥物模型的設(shè)計TS1的結(jié)構(gòu)從文獻(xiàn)[45]得到，TS0屬于TS1的衍生物，用H原子代替TS1上的甲基。ER的結(jié)構(gòu)從文獻(xiàn)[73]中得到，因?yàn)間romos53a6立場不能識別I原子，所以本文用Br原子代替。CQ1和CQ3的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過文獻(xiàn)[53]得到。將5個結(jié)構(gòu)用Gaussian09軟件的B3LYP/6-31G*[82,83]方法對結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。這5個分子的拓?fù)湮募謩e利用ATB產(chǎn)生gromos53a6立場和AmberTool12.0中的Antechamber模塊[84]產(chǎn)生Antechamber立場展示在圖2.1中。圖2.1五種藥物分子：TS1(A，R=CH3)、TS0(A，R=H)、ER(B)、CQ1(C，R=H)和CQ3(C，R=NO2)2.1.2金屬離子誘導(dǎo)的Aβ42單體模型的設(shè)計全長的Aβ42單體從Aβ17-42(PDBID：1Z0Q[85])獲得，其中丟失的前16號Asp1-Lys16殘基通過使用Chimera[86]添加。三個初始Cu2+-Aβ42結(jié)構(gòu)由連接蛋白1Z0Q的Aβ17-40和Ali-Torres[87]等人發(fā)現(xiàn)的模型I(Iaδδ)和IIa(包含IIaεδε和IIaεεε)的Aβ1-16-Cu2+得到。在Iaδδ(m1)中最穩(wěn)定化合物的配位模式為(OA1，ND1，NδH6，NδH13)，在IIaεδε(m2)和IIaεεε(m3)中分別為(OA2，NεH6，NδH13，NεH14)和(OA2，NεH6，NεH13，NεH14)，因此對于構(gòu)建完的Cu2+-Aβ42全長模型分別命名為mi(i=1，2，3)并顯示在圖2.2(A、B、C)中。為了獲得這些mi的參數(shù)用于進(jìn)一步的MD，本文進(jìn)行了以下準(zhǔn)備工作。首先，建立小模型，取模型I和IIa中Cu2+和四個側(cè)鏈殘基進(jìn)行配位，H原子飽和。然后利用B3LYP/6-31G*法進(jìn)行優(yōu)化和頻率計算，得到力常數(shù)參數(shù)。其次，用NME和ACE來進(jìn)行飽和，然后用增加殘基的方法來擴(kuò)大模型，點(diǎn)電荷參數(shù)是根據(jù)Merz-Kollman得到的，ABC
藥物對Aβ聚集體的抑制及解聚集作用10從而得到較大的模型。我們所有的計算均使用Gaussian09[88]軟件包。最后，通過AmberTools[89]得到拓?fù)湮募畔�。圖2.2Aβ42-Cu2+與其前16號殘基結(jié)合的三種方式(A、B、C，分別對應(yīng)m1、m2和m3體系)以及五種藥物分子：CQ1(D，R=H)、CQ3(D，R=NO2)、TS0(E，R=CH3)、TS1(E，R=H)和ER(F)。2.1.3低聚物模型設(shè)計在Shi等人[38,39]工作的基礎(chǔ)上，本文分別取Aβ40的His6(δ)-His13(δ)-His14(δ)異構(gòu)體和Aβ42的His6(ε)-His13(δ)His14(δ)異構(gòu)體，以及Aβ40/42在正常環(huán)境下的εεε異構(gòu)體來探究His互變異構(gòu)對低聚物聚集過程的影響并尋找Aβ40/42新的聚集路徑。圖2.3四種低聚物和三種藥物的組合模型。(a)：低聚物的五條鏈用NewCartoon藍(lán)色、紅色、灰色、橙色和黃色來區(qū)分，兩種異構(gòu)組氨酸(Nε-H和Nδ-H)顯示為線。(b)和(c)表示TS0/TS1和ER。Nε-HNδ-H(εεε)40(δδδ)40(εεε)42(εδδ)42(a)(b)(c)H6H13A2H6H13H14DEH6H13H14A2ABCFD11
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]3種改性小分子對不同Aβ42纖維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制研究[J]. 李金星,邢曉鳳,齊中囡,艾洪奇. 高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報. 2018(10)
[2]β-環(huán)糊精在丹參片制備中的應(yīng)用研究[J]. 劉瑾,張振海,李世芳,董蕓芬. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志. 2005(04)
[3]丹參酮的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 吳杲,何招兵,吳漢斌. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2005(10)
碩士論文
[1]外源性Aβ42在hIAPP轉(zhuǎn)基因鼠海馬區(qū)的沉積及其機(jī)制研究[D]. 陳海超.蘭州大學(xué) 2019
[2]Aβ42自聚集的影響因素[D]. 胡定坤.濟(jì)南大學(xué) 2017
[3]藥物小分子對Aβ40/42聚集的抑制機(jī)制研究[D]. 董明燕.濟(jì)南大學(xué) 2016
[4]紅霉素的生物合成及組分優(yōu)化研究[D]. 趙騰.華東理工大學(xué) 2012
[5]多肽及其衍生物的化學(xué)合成[D]. 李蕾.山東大學(xué) 2008
本文編號：3607141
【文章來源】：濟(jì)南大學(xué)山東省
【文章頁數(shù)】：80 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
五種藥物分子：TS1(A，R=CH3)、TS0(A，R=H)、ER(B)、CQ1(C，R=H)和CQ3(C，ABC
濟(jì)南大學(xué)碩士學(xué)位論文9第二章模型設(shè)計和計算方法2.1模型設(shè)計2.1.1藥物模型的設(shè)計TS1的結(jié)構(gòu)從文獻(xiàn)[45]得到，TS0屬于TS1的衍生物，用H原子代替TS1上的甲基。ER的結(jié)構(gòu)從文獻(xiàn)[73]中得到，因?yàn)間romos53a6立場不能識別I原子，所以本文用Br原子代替。CQ1和CQ3的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過文獻(xiàn)[53]得到。將5個結(jié)構(gòu)用Gaussian09軟件的B3LYP/6-31G*[82,83]方法對結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。這5個分子的拓?fù)湮募謩e利用ATB產(chǎn)生gromos53a6立場和AmberTool12.0中的Antechamber模塊[84]產(chǎn)生Antechamber立場展示在圖2.1中。圖2.1五種藥物分子：TS1(A，R=CH3)、TS0(A，R=H)、ER(B)、CQ1(C，R=H)和CQ3(C，R=NO2)2.1.2金屬離子誘導(dǎo)的Aβ42單體模型的設(shè)計全長的Aβ42單體從Aβ17-42(PDBID：1Z0Q[85])獲得，其中丟失的前16號Asp1-Lys16殘基通過使用Chimera[86]添加。三個初始Cu2+-Aβ42結(jié)構(gòu)由連接蛋白1Z0Q的Aβ17-40和Ali-Torres[87]等人發(fā)現(xiàn)的模型I(Iaδδ)和IIa(包含IIaεδε和IIaεεε)的Aβ1-16-Cu2+得到。在Iaδδ(m1)中最穩(wěn)定化合物的配位模式為(OA1，ND1，NδH6，NδH13)，在IIaεδε(m2)和IIaεεε(m3)中分別為(OA2，NεH6，NδH13，NεH14)和(OA2，NεH6，NεH13，NεH14)，因此對于構(gòu)建完的Cu2+-Aβ42全長模型分別命名為mi(i=1，2，3)并顯示在圖2.2(A、B、C)中。為了獲得這些mi的參數(shù)用于進(jìn)一步的MD，本文進(jìn)行了以下準(zhǔn)備工作。首先，建立小模型，取模型I和IIa中Cu2+和四個側(cè)鏈殘基進(jìn)行配位，H原子飽和。然后利用B3LYP/6-31G*法進(jìn)行優(yōu)化和頻率計算，得到力常數(shù)參數(shù)。其次，用NME和ACE來進(jìn)行飽和，然后用增加殘基的方法來擴(kuò)大模型，點(diǎn)電荷參數(shù)是根據(jù)Merz-Kollman得到的，ABC
藥物對Aβ聚集體的抑制及解聚集作用10從而得到較大的模型。我們所有的計算均使用Gaussian09[88]軟件包。最后，通過AmberTools[89]得到拓?fù)湮募畔�。圖2.2Aβ42-Cu2+與其前16號殘基結(jié)合的三種方式(A、B、C，分別對應(yīng)m1、m2和m3體系)以及五種藥物分子：CQ1(D，R=H)、CQ3(D，R=NO2)、TS0(E，R=CH3)、TS1(E，R=H)和ER(F)。2.1.3低聚物模型設(shè)計在Shi等人[38,39]工作的基礎(chǔ)上，本文分別取Aβ40的His6(δ)-His13(δ)-His14(δ)異構(gòu)體和Aβ42的His6(ε)-His13(δ)His14(δ)異構(gòu)體，以及Aβ40/42在正常環(huán)境下的εεε異構(gòu)體來探究His互變異構(gòu)對低聚物聚集過程的影響并尋找Aβ40/42新的聚集路徑。圖2.3四種低聚物和三種藥物的組合模型。(a)：低聚物的五條鏈用NewCartoon藍(lán)色、紅色、灰色、橙色和黃色來區(qū)分，兩種異構(gòu)組氨酸(Nε-H和Nδ-H)顯示為線。(b)和(c)表示TS0/TS1和ER。Nε-HNδ-H(εεε)40(δδδ)40(εεε)42(εδδ)42(a)(b)(c)H6H13A2H6H13H14DEH6H13H14A2ABCFD11
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]3種改性小分子對不同Aβ42纖維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制研究[J]. 李金星,邢曉鳳,齊中囡,艾洪奇. 高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報. 2018(10)
[2]β-環(huán)糊精在丹參片制備中的應(yīng)用研究[J]. 劉瑾,張振海,李世芳,董蕓芬. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志. 2005(04)
[3]丹參酮的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 吳杲,何招兵,吳漢斌. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2005(10)
碩士論文
[1]外源性Aβ42在hIAPP轉(zhuǎn)基因鼠海馬區(qū)的沉積及其機(jī)制研究[D]. 陳海超.蘭州大學(xué) 2019
[2]Aβ42自聚集的影響因素[D]. 胡定坤.濟(jì)南大學(xué) 2017
[3]藥物小分子對Aβ40/42聚集的抑制機(jī)制研究[D]. 董明燕.濟(jì)南大學(xué) 2016
[4]紅霉素的生物合成及組分優(yōu)化研究[D]. 趙騰.華東理工大學(xué) 2012
[5]多肽及其衍生物的化學(xué)合成[D]. 李蕾.山東大學(xué) 2008
本文編號：3607141
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