阿奇霉素載藥膠束的研究
發(fā)布時間：2022-01-23 11:49
阿奇霉素（Azithromycin,AZI）是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,具有廣譜抗菌活性,臨床上常用來治療呼吸系統(tǒng)感染、皮膚感染和泌尿系統(tǒng)等細菌性感染。阿奇霉素通過與細菌核糖體上50s亞單位結(jié)合,通過抑制氨基酸的翻譯過程來抑制細菌的生長。納米給藥系統(tǒng)包括納米粒,脂質(zhì)體,載藥膠束等。其中載藥膠束通常由兩親性嵌段共聚物在水溶液中通過疏水作用自組裝形成。不僅可以避免藥物直接和胃腸道接觸,降低了藥物的副作用,還能夠避免藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,延長了在體內(nèi)的作用時間。本文以單甲氧基聚乙二醇（Monomethoxy polyethylene glycol,MPEG）為原材料,經(jīng)縮合和水解開環(huán)反應合成出四羥基單甲氧基聚乙二醇,再與α-亞麻酸進行N-酰化反應制備出MPEG-（LNA）4,結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜（1H-NMR）和紅外光譜（FT-IR）確認。通過薄膜水化法制備出AZI載藥膠束（Azithromycin-loaded micelles,AZI-M）,并對影響載藥量和包封率的單因素進行考察,并在此基礎上進行正交設計,篩選出最佳制備工藝。采用X射線衍射（XRD...
【文章來源】：濟南大學山東省
【文章頁數(shù)】：70 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
阿奇霉素化學結(jié)構(gòu)
濟南大學碩士學位論文3圖1.2阿奇霉素脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)Fig1.2PatterndiagramofAZIliposomesSolleti等[8]以二棕櫚酸磷脂酰膽堿、膽固醇為原料制備了粒徑在400nm左右的阿奇霉素脂質(zhì)體，并對形成生物膜的銅綠假單細胞菌的抗菌能力進行了研究。結(jié)果顯示，脂質(zhì)體的最低抑菌濃度和最低殺菌濃度都低于原料藥，并且降低了生物膜中細菌的生長因子和毒力因子的濃度。通過流式細胞儀分析數(shù)據(jù)表明，該脂質(zhì)體與細菌的細胞膜之間存在相互作用。Liu等[9]以大豆卵磷脂和膽固醇為材料，制備出對具有耐藥性的金黃色葡萄球菌有活性的阿奇霉素脂質(zhì)體。將抗菌肽插入到表層大豆卵磷脂中，不僅能夠包載阿奇霉素，同時也提高了阿奇霉素的抗菌能力。體外實驗顯示其沒有明顯的細胞毒性和直接的抗菌活性。但在體內(nèi)研究中，抗菌肽修飾的脂質(zhì)體能夠顯著降低耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的小鼠的細菌量，而未被抗菌肽修飾過的阿奇霉素脂質(zhì)體則沒有相似的活性。分子機理表明，抗菌肽在未引發(fā)嚴重免疫反應的情況下提高了抗炎細胞因子的水平，從而與阿奇霉素產(chǎn)生了協(xié)同作用。Rukavina等[10]研究了多種阿奇霉素脂質(zhì)體（普通脂質(zhì)體、可變脂質(zhì)體、丙二醇脂質(zhì)體、陽離子脂質(zhì)體）對皮膚局部感染的治療效果，結(jié)果顯
濟南大學碩士學位論文132.2實驗部分2.2.1MPEG-(OH)4合成MPEG-(OH)4參考已發(fā)表的文獻制得[45]。反應式如圖2.1所示。稱取MPEG（10g，5mmol）溶于四氫呋喃，加入金屬鈉顆粒（1.15g，50mmol），加熱到60℃，氮氣流下反應12h。加入環(huán)氧氯丙烷（2.78g，30mmol），同等條件下繼續(xù)反應12h，待反應液冷卻后，過濾，除去未反應的金屬鈉，加熱旋蒸除去溶劑及過量環(huán)氧氯丙烷，得到單甲氧基聚乙二醇縮水甘油醚。將單甲氧基聚乙二醇縮水甘油醚與氫氧化鈉水溶液（10%，70mL）混合，在80℃下反應12h。反應完成后，真空加熱旋蒸除去水，加入二氯甲烷溶液殘余物，過濾，將二氯甲烷蒸出，用無水乙醚沉淀，得到二羥基單甲氧基聚乙二醇（MPEG-(OH)2）。重復上述過程，得到四羥基單甲氧基聚乙二醇（MPEG-(OH)4）。圖2.1MPEG-(OH)4合成路線Fig2.1ThesyntheticrouteofMPEG-(OH)42.2.2MPEG-(LNA)4合成合成路線如圖2.2所示。稱取LNA（2.8g，10mmol）溶于二氯甲烷中，加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，0.2g，1mmol），4-二甲氨基吡啶（DMAP，0.12g，1mmol），常溫反應30min。加入四羥基單甲氧基聚乙二醇（5.45g，2.5mmol）繼續(xù)反應24h。反應結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸除二氯甲烷，用無水乙醚沉淀，過濾，得到橘黃色固體，真空干燥至恒重，存于干燥器中備用。
【參考文獻】：
期刊論文
[1]聚乙二醇修飾脂質(zhì)小分子在膠束給藥系統(tǒng)中的研究進展[J]. 魯曉雨,方敏,李寧,盧山,陳西敬. 藥學研究. 2018(07)
[2]Creation of an assessment system for measuringthe bitterness of azithromycin-containing reversemicelles[J]. Ri Huang,Yadan Zhang,Tao Wang,Liao Shen,Zhen Zhang,Yang Wang,Dongqin Quan. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018(04)
[3]聚合物膠束載藥體系研究進展[J]. 李媛媛,孫祥科,李偉,陳左生,宿烽,宋益民. 化學與生物工程. 2018(05)
[4]載多柔比星肝靶向納米膠束制備及抗肝癌研究[J]. 孫錦貴,衛(wèi)華,楊文超,田桂香,連波,武敬亮. 中華腫瘤防治雜志. 2018(08)
[5]亞麻成分提取方法及功效研究綜述[J]. 李雅珊,孫華. 天津科技. 2018(04)
[6]不同pH值條件下3種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的抗菌活性及耐藥性[J]. 高慧莉,羅光明. 檢驗醫(yī)學與臨床. 2015(18)
[7]聚合物膠束作為抗腫瘤藥靶向給藥體系的研究進展[J]. 丁媛媛,田寶成,韓景田. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2015(08)
[8]β-環(huán)糊精及其衍生物對阿奇霉素的溶解度及溶出度的影響[J]. 趙美榮,楊華,王立升. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2015(08)
[9]兩性霉素B聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺膠束的制備與體外評價[J]. 崔瑩冰,紀克紅,趙海霞,趙秀麗,陳大為,喬明曦. 沈陽藥科大學學報. 2014(10)
[10]玉屏風復合多糖對環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的恢復作用[J]. 鄧樺,楊鴻,張兆,何志成,周忠鷹,盧玉葵,蒲文珺. 中國獸醫(yī)學報. 2014(02)
博士論文
[1]腦靶向載藥納米膠束治療膠質(zhì)瘤和耐藥性癲癇的實驗研究[D]. 劉曉英.復旦大學 2009
碩士論文
[1]小分子協(xié)同超高壓脲包法分離亞麻籽油中多不飽和脂肪酸研究[D]. 朱凱莉.合肥工業(yè)大學 2018
[2]酮康唑-姜黃素載藥納米系統(tǒng)抗菌活性協(xié)同作用的研究[D]. 滕芳芳.濟南大學 2017
[3]絲素改性PLGA載阿奇霉素微球制備及體外釋放研究[D]. 徐越.天津醫(yī)科大學 2017
[4]基于納米晶技術(shù)的阿奇霉素膠囊的制備與表征[D]. 陳濤.河北科技大學 2012
[5]紫杉醇mPEG-PLA共聚物膠束治療腦膠質(zhì)瘤的研究[D]. 潘帥奇.復旦大學 2012
本文編號：3604288
【文章來源】：濟南大學山東省
【文章頁數(shù)】：70 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
阿奇霉素化學結(jié)構(gòu)
濟南大學碩士學位論文3圖1.2阿奇霉素脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)Fig1.2PatterndiagramofAZIliposomesSolleti等[8]以二棕櫚酸磷脂酰膽堿、膽固醇為原料制備了粒徑在400nm左右的阿奇霉素脂質(zhì)體，并對形成生物膜的銅綠假單細胞菌的抗菌能力進行了研究。結(jié)果顯示，脂質(zhì)體的最低抑菌濃度和最低殺菌濃度都低于原料藥，并且降低了生物膜中細菌的生長因子和毒力因子的濃度。通過流式細胞儀分析數(shù)據(jù)表明，該脂質(zhì)體與細菌的細胞膜之間存在相互作用。Liu等[9]以大豆卵磷脂和膽固醇為材料，制備出對具有耐藥性的金黃色葡萄球菌有活性的阿奇霉素脂質(zhì)體。將抗菌肽插入到表層大豆卵磷脂中，不僅能夠包載阿奇霉素，同時也提高了阿奇霉素的抗菌能力。體外實驗顯示其沒有明顯的細胞毒性和直接的抗菌活性。但在體內(nèi)研究中，抗菌肽修飾的脂質(zhì)體能夠顯著降低耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的小鼠的細菌量，而未被抗菌肽修飾過的阿奇霉素脂質(zhì)體則沒有相似的活性。分子機理表明，抗菌肽在未引發(fā)嚴重免疫反應的情況下提高了抗炎細胞因子的水平，從而與阿奇霉素產(chǎn)生了協(xié)同作用。Rukavina等[10]研究了多種阿奇霉素脂質(zhì)體（普通脂質(zhì)體、可變脂質(zhì)體、丙二醇脂質(zhì)體、陽離子脂質(zhì)體）對皮膚局部感染的治療效果，結(jié)果顯
濟南大學碩士學位論文132.2實驗部分2.2.1MPEG-(OH)4合成MPEG-(OH)4參考已發(fā)表的文獻制得[45]。反應式如圖2.1所示。稱取MPEG（10g，5mmol）溶于四氫呋喃，加入金屬鈉顆粒（1.15g，50mmol），加熱到60℃，氮氣流下反應12h。加入環(huán)氧氯丙烷（2.78g，30mmol），同等條件下繼續(xù)反應12h，待反應液冷卻后，過濾，除去未反應的金屬鈉，加熱旋蒸除去溶劑及過量環(huán)氧氯丙烷，得到單甲氧基聚乙二醇縮水甘油醚。將單甲氧基聚乙二醇縮水甘油醚與氫氧化鈉水溶液（10%，70mL）混合，在80℃下反應12h。反應完成后，真空加熱旋蒸除去水，加入二氯甲烷溶液殘余物，過濾，將二氯甲烷蒸出，用無水乙醚沉淀，得到二羥基單甲氧基聚乙二醇（MPEG-(OH)2）。重復上述過程，得到四羥基單甲氧基聚乙二醇（MPEG-(OH)4）。圖2.1MPEG-(OH)4合成路線Fig2.1ThesyntheticrouteofMPEG-(OH)42.2.2MPEG-(LNA)4合成合成路線如圖2.2所示。稱取LNA（2.8g，10mmol）溶于二氯甲烷中，加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，0.2g，1mmol），4-二甲氨基吡啶（DMAP，0.12g，1mmol），常溫反應30min。加入四羥基單甲氧基聚乙二醇（5.45g，2.5mmol）繼續(xù)反應24h。反應結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸除二氯甲烷，用無水乙醚沉淀，過濾，得到橘黃色固體，真空干燥至恒重，存于干燥器中備用。
【參考文獻】：
期刊論文
[1]聚乙二醇修飾脂質(zhì)小分子在膠束給藥系統(tǒng)中的研究進展[J]. 魯曉雨,方敏,李寧,盧山,陳西敬. 藥學研究. 2018(07)
[2]Creation of an assessment system for measuringthe bitterness of azithromycin-containing reversemicelles[J]. Ri Huang,Yadan Zhang,Tao Wang,Liao Shen,Zhen Zhang,Yang Wang,Dongqin Quan. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018(04)
[3]聚合物膠束載藥體系研究進展[J]. 李媛媛,孫祥科,李偉,陳左生,宿烽,宋益民. 化學與生物工程. 2018(05)
[4]載多柔比星肝靶向納米膠束制備及抗肝癌研究[J]. 孫錦貴,衛(wèi)華,楊文超,田桂香,連波,武敬亮. 中華腫瘤防治雜志. 2018(08)
[5]亞麻成分提取方法及功效研究綜述[J]. 李雅珊,孫華. 天津科技. 2018(04)
[6]不同pH值條件下3種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的抗菌活性及耐藥性[J]. 高慧莉,羅光明. 檢驗醫(yī)學與臨床. 2015(18)
[7]聚合物膠束作為抗腫瘤藥靶向給藥體系的研究進展[J]. 丁媛媛,田寶成,韓景田. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2015(08)
[8]β-環(huán)糊精及其衍生物對阿奇霉素的溶解度及溶出度的影響[J]. 趙美榮,楊華,王立升. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2015(08)
[9]兩性霉素B聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺膠束的制備與體外評價[J]. 崔瑩冰,紀克紅,趙海霞,趙秀麗,陳大為,喬明曦. 沈陽藥科大學學報. 2014(10)
[10]玉屏風復合多糖對環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的恢復作用[J]. 鄧樺,楊鴻,張兆,何志成,周忠鷹,盧玉葵,蒲文珺. 中國獸醫(yī)學報. 2014(02)
博士論文
[1]腦靶向載藥納米膠束治療膠質(zhì)瘤和耐藥性癲癇的實驗研究[D]. 劉曉英.復旦大學 2009
碩士論文
[1]小分子協(xié)同超高壓脲包法分離亞麻籽油中多不飽和脂肪酸研究[D]. 朱凱莉.合肥工業(yè)大學 2018
[2]酮康唑-姜黃素載藥納米系統(tǒng)抗菌活性協(xié)同作用的研究[D]. 滕芳芳.濟南大學 2017
[3]絲素改性PLGA載阿奇霉素微球制備及體外釋放研究[D]. 徐越.天津醫(yī)科大學 2017
[4]基于納米晶技術(shù)的阿奇霉素膠囊的制備與表征[D]. 陳濤.河北科技大學 2012
[5]紫杉醇mPEG-PLA共聚物膠束治療腦膠質(zhì)瘤的研究[D]. 潘帥奇.復旦大學 2012
本文編號：3604288
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