【摘要】：結(jié)晶是醫(yī)藥生產(chǎn)中重要的單元操作,超過(guò)90%的藥物活性組分均以晶體形式存在。晶體的平均粒徑及其分布顯著影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、流動(dòng)性等質(zhì)量指標(biāo),是結(jié)晶過(guò)程優(yōu)化和控制的關(guān)鍵目標(biāo)。傳統(tǒng)結(jié)晶過(guò)程優(yōu)化多停留在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和試錯(cuò)階段,無(wú)法快速挖掘過(guò)程本質(zhì)。近年來(lái),過(guò)程分析技術(shù)的快速發(fā)展,已實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)及產(chǎn)品多重質(zhì)量指標(biāo)的實(shí)時(shí)測(cè)量,成為強(qiáng)化過(guò)程控制的重要工具。本研究集成多種過(guò)程分析技術(shù)、多重?cái)?shù)據(jù)分析處理方法和基于PID及過(guò)程模型的控制策略,構(gòu)建結(jié)晶過(guò)程自動(dòng)控制系統(tǒng)(Crystallization Process Automatic Control System,CPACS)。CPACS利用化學(xué)計(jì)量學(xué)建模,將采集得到的光譜、溫度等信息匯總,實(shí)時(shí)分析處理,從多變量角度挖掘過(guò)飽和度等關(guān)鍵變量的演變規(guī)律,加深對(duì)結(jié)晶過(guò)程的理解。近一步地,采用恒定過(guò)飽和度控制與基于群體粒數(shù)衡算(PB)模型等多種控制策略,對(duì)產(chǎn)品粒度進(jìn)行調(diào)控。本研究以阿司匹林-乙醇體系為案例,驗(yàn)證所構(gòu)建CPACS在多重變量監(jiān)測(cè)、數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)處理與關(guān)聯(lián)以及粒度分布控制的可行性。主要包含以下內(nèi)容:(1)采集阿司匹林-乙醇體系的紫外光譜,使用遺傳算法篩選建模有效波段,以偏最小二乘法(PLS)建立濃度預(yù)測(cè)模型,所建立模型對(duì)訓(xùn)練集與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值的相對(duì)誤差在±2.53%以內(nèi),實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)范圍濃度準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。在此基礎(chǔ)上,利用CPACS對(duì)阿司匹林在乙醇中溶解度自動(dòng)測(cè)量。與重量法對(duì)比,平均相對(duì)誤差為3.28%。采用多個(gè)經(jīng)典熱力學(xué)方程對(duì)數(shù)據(jù)擬合,相關(guān)系數(shù)均大于0.9991;(2)利用CPACS測(cè)定體系介穩(wěn)區(qū),相較濁度法,本方法更靈敏。結(jié)果表明介穩(wěn)區(qū)寬度隨降溫速率增大而變寬,隨攪拌速率增大而變窄;(3)以PB模型和質(zhì)量守恒方程為基礎(chǔ),模擬結(jié)晶過(guò)程溶液濃度與粒度變化,并以濃度模擬值與CPACS獲取實(shí)驗(yàn)值的殘差平方和為目標(biāo)函數(shù),對(duì)晶體生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行估計(jì)。采用三維成像系統(tǒng)驗(yàn)證估算參數(shù),生長(zhǎng)速率數(shù)量級(jí)相同,平均相對(duì)誤差為13.55%;(4)CPACS采用PID控制溶液維持在恒定的過(guò)飽和度,獲取粒度分布更窄的產(chǎn)品。另一方面,以平均粒徑為350μm為目標(biāo),通過(guò)PB模型優(yōu)化出最佳降溫曲線,并利用此降溫曲線控制結(jié)晶過(guò)程,最終獲取平均粒度為347μm的產(chǎn)品。
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1
【圖文】：

圖 1-1 結(jié)晶控制策略的分類Figure 1-1 Classification of Crystallization Control Strategies1.2.1 非模型控制策略非模型控制策略是基于過(guò)程分析技術(shù)（PAT）實(shí)時(shí)獲取結(jié)晶過(guò)程的信息并反饋控制的方法。非模型控制策略包含了（1）簡(jiǎn)單的線性冷卻（或者恒定反溶劑添加速率）的控制；（2）過(guò)飽和度控制（Supersaturation Control, SSC）或稱為濃度反饋控制法（ConcentrationFeedbackControl,CFC）[9-11]；（3）直接成核控制(DirectNucleationControl,DNC)[12, 13]；（4）直接成核與過(guò)飽和度控制結(jié)合法（DNC-SSC）。雖然第一類傳統(tǒng)的開(kāi)環(huán)控制方法是無(wú)模型的，但它們通常與其他無(wú)模型策略分開(kāi)討論，這實(shí)際上說(shuō)明結(jié)晶控制并不是簡(jiǎn)單的線性冷卻或恒定的反溶劑添加的簡(jiǎn)單技術(shù)。過(guò)飽和控制的目的是將工況進(jìn)行控制以從相圖中確定的期望操作曲線的變化。為了確定相圖中結(jié)晶過(guò)程的當(dāng)前狀態(tài)，

圖 1-2 直接成核控制過(guò)程變量隨時(shí)間的變化趨勢(shì)圖[14]ure 1-2 Trend chart of variables of direct nucleation control process over tim圖 1-3 直接成核控制溫度變化軌跡及產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)比[14]omparison on temperature change track and product quality of direct nuclea型控制策略

圖 1-3 直接成核控制溫度變化軌跡及產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)比[14]e 1-3 Comparison on temperature change track and product quality of direct nucleati于模型控制策略晶過(guò)程中，基于模型控制的策略可以追溯到上世紀(jì) 70 年代，Mullin[示了程序降溫策略的優(yōu)點(diǎn)。從此，特別是最近十年，基于模型的產(chǎn)品化控制已經(jīng)取得了重大進(jìn)展[17]�；谀Ｐ涂刂撇呗缘膬�(yōu)點(diǎn)是可以提供者操作工藝，特別是當(dāng)設(shè)計(jì)合適的時(shí)候，獲取目標(biāo)產(chǎn)品需要的實(shí)驗(yàn)量實(shí)驗(yàn)方案。但是基于模型的優(yōu)化容易受到一系列如由于設(shè)備限制的約溫度值、最大和最小冷卻速率、最大結(jié)晶器體積和反溶劑添加速率的產(chǎn)率約束以及產(chǎn)品質(zhì)量約束[18, 19]�；谀Ｐ涂刂撇呗约由盍藢�(duì)結(jié)晶過(guò)流體動(dòng)力學(xué)更方便實(shí)驗(yàn)的放大[20]。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2755817