【摘要】：青蒿素是由我國科學(xué)家屠呦呦于1971年首次從藥用植物黃花蒿葉中分離純化出來的一種內(nèi)含過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯化合物,其分子式為C15H22O5,也是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn),青蒿素及其衍生物在抗腫瘤、抗病毒和免疫抑制等疾病方面也具有多種生物活性。特別是在抗腫瘤方面,青蒿素及其衍生物可以靶向鐵離子含量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞,通過鐵離子催化青蒿素的過氧橋斷裂產(chǎn)生自由基,進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。青蒿素及其衍生物表現(xiàn)出的對腫瘤細(xì)胞具有選擇性抑制作用,可以降低對正常組織的毒副作用,同時可以逆轉(zhuǎn)當(dāng)前許多抗腫瘤藥物已產(chǎn)生的多種耐藥性,與傳統(tǒng)化療藥物不存在交叉耐藥現(xiàn)象等特點,已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的熱點。然而,青蒿素難溶于水,因其水溶性極差,生物利用度低,會通過血液循環(huán)被迅速排出體外,嚴(yán)重阻礙了青蒿素在臨床上的研究與應(yīng)用。因此,目前開發(fā)青蒿素成為新型植物廣譜抗癌藥物的主要途徑是對青蒿素的官能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成一系列糖基化和鹽基化后獲得的衍生物,如蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿琥酯等。新的衍生物,在一定程度上增加了青蒿素的水溶性,但其對人體在生殖毒性和遺傳毒性的作用往往存在安全性隱患。因此,本論文研究的主要內(nèi)容為制備多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球,通過具有多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的多孔淀粉作為藥物載體,利用載體多孔連通網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的空間限制效應(yīng),將難溶性藥物以微晶態(tài)高度分散于載體的體系之中,從而改善青蒿素的溶出速率,是提高青蒿素生物利用度的關(guān)鍵。而后本論文對成功制備的多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球理化性質(zhì)的表征、生物利用、組織分布、體外安全性、抗瘧活性及抗腫瘤活性分別進(jìn)行了細(xì)致的研究和討論。我們得到的研究結(jié)果如下所示:1.通過單因素實驗方法確定了制備多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球(ART-PS)工藝的最佳制備條件:青蒿素原藥的最佳投藥濃度為80 mg/mL;每1g多孔淀粉中最多可以吸附312.5 mg的青蒿素原藥;多孔淀粉吸附青蒿素原藥的最佳吸附時間為30 min。通過高效液相色譜檢測,在最佳條件下制備的多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球的載藥量為20.37%±0.61%,包封率為81.86%±3.06%,因而具有吸附量大、載藥量多的最佳制備工藝條件特征。2.通過掃描電鏡檢測(SEM)、比表面積的測定(BET)、紅外光譜檢測(FTIR)、X射線衍射檢測(XRD)、差示掃描量熱法(DSC)和熱重量分析(TG)檢測分別對多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球的理化性質(zhì)進(jìn)行了表征分析。檢測到多孔淀粉已成功負(fù)載青蒿素原藥,被吸附在多孔淀粉微球孔隙中的青蒿素,可以在多孔淀粉被體內(nèi)胃腸道酶降解后釋放,從而發(fā)揮藥效,提高了青蒿素原藥的水溶性,具有化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有變化、晶體結(jié)構(gòu)為無定形態(tài)的理化性質(zhì)特征。3.在對多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球飽和溶解度的測定結(jié)果顯示,多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球的飽和溶解度較青蒿素原藥顯著提高。多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球在水、人工胃液和人工腸液中的飽和溶解度分別為118.12 μg/mL、64.58 μg/mL和46.38g/mL;而青蒿素原藥在水、人工胃液和人工腸液中的飽和溶解度分別為31.27 μg/mL、39.42 μg/mL和26.94 μg/mL;物理混合物在水、人工胃液和人工腸液中的飽和溶解度分別為25.65μg/mL、32.45μg/mL和18.90 μg/mL;青蒿素哌喹片在水、人工胃液和人工腸液中的飽和溶解度分別為46.82 μg/mL、59.71 μg/mL和41.15μg/mL,具有飽和溶解度高的水溶性特征。4.在對多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球體外溶出的實驗結(jié)果顯示,在三種溶出介質(zhì)中,多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球的釋放效果較青蒿素原藥,物理混合物都有明顯改善,與青蒿素哌喹片的溶出效果基本相當(dāng)。青蒿素原藥、多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球、物理混合物和青蒿素哌喹片在水中的最終釋放累積量分別24.45%、98.67%、29.17%和85.38%;在人工胃液中的最終釋放累積量分別為25.72%、92.21%、27.68%和49.46%;在人工腸液中的最終釋放累積量分別為23.14%、88.41%、26.09%和84.74%,具有最終釋放累積量高的水溶性特征。5.在對多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球生物利用度的研究結(jié)果顯示,多孔淀粉負(fù)載青蒿素微球在大鼠體內(nèi)的吸收速度明顯高于青蒿素原藥和青蒿素，

本文編號：2704872