【摘要】：本論文主要圍繞三部分內(nèi)容展開工作。第一部分,阿苯達(dá)唑的合成工藝研究。本文以2-硝基-4-硫氰基苯胺為原料,在堿性條件下,首先脫去氰基生成2-硝基-4-硫苯胺鹽,接著以醇作為溶劑,加入適量正溴丙烷發(fā)生烷基化反應(yīng)生成2-硝基-4-丙硫基苯胺,然后以Raney Nickel為催化劑,將硝基還原成氨基得到4-丙硫基鄰苯二胺,最后,在酸性條件下與氰氨基甲酸甲酯環(huán)合生成5-(丙硫基)-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯。在最優(yōu)條件下,這三步反應(yīng)總收率達(dá)到80.4%,與傳統(tǒng)工業(yè)路線相比,該方法具有收率高、反應(yīng)條件溫和、環(huán)保壓力小等優(yōu)勢(shì),為阿苯達(dá)唑的工業(yè)化生產(chǎn)提供了新的思路和借鑒。第二部分,醋酸桿菌氧化反應(yīng)的研究。這部分對(duì)醋酸桿菌氧化醇為相應(yīng)羧酸的反應(yīng)進(jìn)行了研究。以醇為底物,分別考察了溶劑、菌體濃度、發(fā)酵液pH值、反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)收率的影響,并獲得相應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件:pH 6,發(fā)酵溫度37℃,反應(yīng)起始含菌量10~8個(gè)/ml、底物濃度為10 g/L,用鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值。為了探究脫氫酶對(duì)底物的選擇性,分別對(duì)不同結(jié)構(gòu)的伯醇、仲醇進(jìn)行了催化氧化研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在有氧條件下醋酸桿菌不僅能把乙醇氧化為乙酸用于制醋工業(yè),而且能直接將伯醇氧化為相應(yīng)的酸,而相應(yīng)的醛在此過程中不被積累;該菌不能氧化仲醇為相應(yīng)的酸。利用醋酸桿菌氧化伯醇獲得相應(yīng)羧酸的方法具有反應(yīng)條件溫和、無污染、成本低、操作簡(jiǎn)便的特點(diǎn)。通過IR和H NMR對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。第三部分,蠟質(zhì)芽孢桿菌還原性的研究。以硝基、肟為底物,分別考察了溶劑、菌體濃度、p H值、反應(yīng)時(shí)間和溫度等因素對(duì)反應(yīng)的影響,并獲得相應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件:活化溫度(30℃),反應(yīng)溫度(80℃),p H 12,反應(yīng)起始含菌量10~8個(gè)/ml、底物濃度為4 mmol,用氫氧化鈉調(diào)節(jié)體系pH值。為了探究蠟質(zhì)芽孢桿菌對(duì)醛、酮是否具有還原作用,我們以苯甲醛、糠醛、苯乙酮、環(huán)己酮分別為底物參與反應(yīng),實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該菌對(duì)其并無還原作用。相對(duì)于一般的還原方法而言,利用蠟質(zhì)芽孢桿菌還原硝基和肟為相應(yīng)氨基的方法,為制備伯胺提供了一條新思路。
【圖文】：

阿苯達(dá)唑?qū)儆诒讲⑦溥蝾愃幬�，是一類高效廣譜驅(qū)蟲藥，該藥于 1972 年由葛蘭素史克公司的動(dòng)物健康實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，其商品名稱為 “史克腸蟲清片”。該藥在亞洲、歐洲、拉丁美洲，特別是中東地區(qū)等 60 多個(gè)國(guó)家用于治療各種蠕蟲病。中國(guó)藥典、美國(guó)藥典和歐洲藥典關(guān)于阿苯達(dá)唑均有收載。1.1.1 阿苯達(dá)唑的藥理研究[1]阿苯達(dá)唑片食入腸道，胃腸道內(nèi)迅速吸收，在肝臟內(nèi)代謝成阿苯達(dá)唑亞砜和阿苯達(dá)唑砜，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖 1.1，然后滲透回到腸胃內(nèi)，其中阿苯達(dá)唑砜不具有殺蟲作用起主要作用的是阿苯達(dá)唑亞砜。研究證明，阿苯達(dá)唑亞砜與蟲體作用過程中，可抑制蟲體攝取葡糖糖，致使蟲體內(nèi)源性糖元耗竭而亡。該藥還有殺死鉤蟲卵與鞭蟲卵的效果，對(duì)蛔蟲卵亦有一定作用。在動(dòng)物體內(nèi)依次經(jīng)肝、腎、肌肉，可透過血液屏障，血液中的半衰期約 6 h，代謝產(chǎn)物 60%于尿液中排出，40%從糞便中排出，在體內(nèi)無積蓄。

太原理工大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文Fig.1.2 Synthesis of ablbendazole by using o-nitroaniline as raw material路線評(píng)價(jià)：該方法共 4 個(gè)步驟，第一步可以直接用氯代替價(jià)格較高的溴。第二步，，在脫氰基的反應(yīng)中可以采用價(jià)格便宜的氫氧化鈉代替具有高毒性的氰化鈉，然后加入正溴丙烷反應(yīng)。第三步，硝基的選擇性還原是該路線的核心，還原方法的選擇十分重要，也是目前合成阿苯達(dá)唑的主要難題之一。第二條[11]，該工藝以鄰苯二胺為原料，經(jīng)硫氰酸鹽反應(yīng)制備 4-硫氰基鄰苯二胺，再經(jīng)水解、環(huán)合、還原、烷基化最后得到阿苯達(dá)唑產(chǎn)物，其合成路線如圖 1.3 所示。
【學(xué)位授予單位】：太原理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TQ460.1;TQ920.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2630045