高分子材料作為基因/藥物協(xié)同給藥系統(tǒng)在腫瘤治療中是一種新的藥物輸送方式。然而傳統(tǒng)的基因/藥物載體表現出較差的血液穩(wěn)定性和較低的細胞內吞效率,使其在腫瘤臨床治療方面的應用受到了很大的阻礙。本論文針對血液和細胞內吞這兩大關鍵屏障,構建了兩種具有長循環(huán)功能的陽離子載體,主要包括以下兩項研究內容:本文合成了一種二甲基馬來酸酐修飾的殼聚糖-胍基丁胺衍生物(CS-DM-Agm)。該衍生物與基因形成的復合物,在中性pH條件下,其表面帶有負電荷,能有效抵抗血液中大量帶負電蛋白的吸附,提高了基因復合物的血液穩(wěn)定性;當pH值降低到6.5時,基因復合物表面電荷迅速地由負轉為正,顯著提高了腫瘤細胞的內吞能力,進而使得基因復合物表現出比中性培養(yǎng)條件下更高的基因表達效率或基因沉默效率。進一步構建了裸鼠Hela移植瘤模型,證明CS-DM-Agm/VEGF siRNA基因復合物經尾靜脈注射方式進入裸鼠體內后,顯著地抑制了裸鼠腫瘤的增長。此外,該治療體系有效地延長了裸鼠的壽命,并且對裸鼠的主要器官表現出較低的毒性,在高效治療腫瘤的同時,也保障了治療體系的體內安全性。本文還通過原子轉移自由基聚合技術一鍋法合成了一種兩親性...

【文章頁數】：172 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1-1siRNA干擾機制[21]

第一章前言所示，siRNA介導的RNA干擾機制中，外源的dsRN割成大小為21～23個核苷酸的雙鏈siRNA，該siRN漿的siRNA可以與細胞質中幾種相關的蛋白形成edsilencingcomplex，簡稱RISC），沉默復合體中的NA解旋成單鏈....

圖1-2miRNA的生物來源與細胞內抑制基因表達機制[22]

圖1-2miRNA的生物來源與細胞內抑制基因表達機制[22]Figure1-2.miRNAbiogenesisandeffectorpathways生和發(fā)展過程中涉及到多種與細胞生長、分化和凋亡因此利用RNA干擾技術特異性地沉默腫瘤細胞中過移基因及腫瘤新生血....

圖1-3陽離子高聚物載體化學結構式[47]

可以根據需要使用相應的官能團進行修飾，拓展了傳統(tǒng)基因載，為基因載體的發(fā)展提供了新的方向。陽離子高聚物載體通常包括聚乙PEI）、聚賴氨酸（PLL）、殼聚糖（Chitosan）、樹狀高分子（Dendrimer基丙烯酸二甲氨基乙酯（PDMAEMA）等等，結構式如圖1-3所示。

圖1-4基因復合物在體內運送的障礙[47]

第一章前言過程中所面臨的障礙雖然有眾多的優(yōu)點，但是其基因轉染效率遠遠病毒載體從運載基因到基因發(fā)揮作用面臨著因遭受損失，最終降低了非病毒載體的基因遞大體上分為細胞外屏障和細胞內屏障。細胞，而細胞內屏障主要存在以下四個過程中：細質中釋放與轉運及基因入核[47]。

本文編號：3966025