高分子材料作為基因/藥物協(xié)同給藥系統(tǒng)在腫瘤治療中是一種新的藥物輸送方式。然而傳統(tǒng)的基因/藥物載體表現(xiàn)出較差的血液穩(wěn)定性和較低的細胞內(nèi)吞效率,使其在腫瘤臨床治療方面的應(yīng)用受到了很大的阻礙。本論文針對血液和細胞內(nèi)吞這兩大關(guān)鍵屏障,構(gòu)建了兩種具有長循環(huán)功能的陽離子載體,主要包括以下兩項研究內(nèi)容:本文合成了一種二甲基馬來酸酐修飾的殼聚糖-胍基丁胺衍生物(CS-DM-Agm)。該衍生物與基因形成的復(fù)合物,在中性pH條件下,其表面帶有負電荷,能有效抵抗血液中大量帶負電蛋白的吸附,提高了基因復(fù)合物的血液穩(wěn)定性;當(dāng)pH值降低到6.5時,基因復(fù)合物表面電荷迅速地由負轉(zhuǎn)為正,顯著提高了腫瘤細胞的內(nèi)吞能力,進而使得基因復(fù)合物表現(xiàn)出比中性培養(yǎng)條件下更高的基因表達效率或基因沉默效率。進一步構(gòu)建了裸鼠Hela移植瘤模型,證明CS-DM-Agm/VEGF siRNA基因復(fù)合物經(jīng)尾靜脈注射方式進入裸鼠體內(nèi)后,顯著地抑制了裸鼠腫瘤的增長。此外,該治療體系有效地延長了裸鼠的壽命,并且對裸鼠的主要器官表現(xiàn)出較低的毒性,在高效治療腫瘤的同時,也保障了治療體系的體內(nèi)安全性。本文還通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合技術(shù)一鍋法合成了一種兩親性...

【文章頁數(shù)】：172 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1-1siRNA干擾機制[21]

第一章前言所示，siRNA介導(dǎo)的RNA干擾機制中，外源的dsRN割成大小為21～23個核苷酸的雙鏈siRNA，該siRN漿的siRNA可以與細胞質(zhì)中幾種相關(guān)的蛋白形成edsilencingcomplex，簡稱RISC），沉默復(fù)合體中的NA解旋成單鏈....

圖1-2miRNA的生物來源與細胞內(nèi)抑制基因表達機制[22]

圖1-2miRNA的生物來源與細胞內(nèi)抑制基因表達機制[22]Figure1-2.miRNAbiogenesisandeffectorpathways生和發(fā)展過程中涉及到多種與細胞生長、分化和凋亡因此利用RNA干擾技術(shù)特異性地沉默腫瘤細胞中過移基因及腫瘤新生血....

圖1-3陽離子高聚物載體化學(xué)結(jié)構(gòu)式[47]

可以根據(jù)需要使用相應(yīng)的官能團進行修飾，拓展了傳統(tǒng)基因載，為基因載體的發(fā)展提供了新的方向。陽離子高聚物載體通常包括聚乙PEI）、聚賴氨酸（PLL）、殼聚糖（Chitosan）、樹狀高分子（Dendrimer基丙烯酸二甲氨基乙酯（PDMAEMA）等等，結(jié)構(gòu)式如圖1-3所示。

圖1-4基因復(fù)合物在體內(nèi)運送的障礙[47]

第一章前言過程中所面臨的障礙雖然有眾多的優(yōu)點，但是其基因轉(zhuǎn)染效率遠遠病毒載體從運載基因到基因發(fā)揮作用面臨著因遭受損失，最終降低了非病毒載體的基因遞大體上分為細胞外屏障和細胞內(nèi)屏障。細胞，而細胞內(nèi)屏障主要存在以下四個過程中：細質(zhì)中釋放與轉(zhuǎn)運及基因入核[47]。

本文編號：3966025