研究背景及研究目的:心肌肥大是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究表明,分選蛋白16(SNX16)與心力衰竭密切相關(guān)。Ensemble數(shù)據(jù)庫GWAS分析顯示,心衰病人的Snx16基因存在單堿基突變;在斑馬魚的心衰模型中,心肌細胞Snx16的m RNA表達顯著升高。研究表明,SNX16廣泛參與蛋白質(zhì)運輸、物質(zhì)內(nèi)吞和細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程。然而,SNX16在維持正常心臟功能中的作用以及對心臟疾病發(fā)生發(fā)展的影響尚未見報道。本研究旨在明確SNX16在正常及病理性心肌肥大的心肌細胞中的作用,并深入探討其分子機制,從而為心肌肥大的早期預(yù)防和干預(yù)提供新的靶點和實驗依據(jù)。實驗方法:1.心臟特異性敲除Snx16小鼠的構(gòu)建:本研究采用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù),在小鼠Snx16基因exon 2的兩側(cè)插入lox P序列,獲得SNX16f/+雜合子小鼠。再與Mlc-2v cre小鼠雜交,獲得心臟特異性敲除Snx16基因的小鼠(SNX16f/f+Cre)。2.小鼠心肌肥大模型的建立:選擇8-12周的WT、SNX16f/f-Cre和SNX16f/f+Cre小鼠,經(jīng)皮下微滲泵持續(xù)注射AngⅡ(2μg/min/kg)...

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.2.1ERK1/2在心肌肥大中的分子機制[12]

第一章前言3過糖酵解丙酮酸和蘋果酸酶的通量增加來維持，繞過產(chǎn)能反應(yīng)，導(dǎo)致能量效率降低。在心力衰竭中，葡萄糖氧化受損。在壓力超負荷心肌肥大中，雖然葡萄糖通過糖酵解和葡萄糖氧化，相對于脂肪酸氧化的相對貢獻有所增加，但是，這種方式不能完全補償脂肪酸導(dǎo)致心肌ATP生成的下降。與此相反，通....

圖1.3.1AngII激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)通路[43]

第一章前言9圖1.3.1AngII激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)通路[43]1.4表皮生長因子受體（EGFR）在心肌肥大中的作用EGF是在半個多世紀前，由斯坦利·科恩博士及其同事從一種頜下腺提取物中發(fā)現(xiàn)的，研究表明，將該提取物注射到新生小鼠體內(nèi)，可以刺激表皮的生長和角化，導(dǎo)致小鼠過早張開眼瞼....

圖1.4.1HER家族受體[60]

第一章前言10圖1.4.1HER家族受體[60]近年來的研究表明，EGFR的激活與心血管系統(tǒng)的病理生理學密切相關(guān)，抑制EGFR活性正在成為治療高血壓、心肌肥大、腎纖維化和腹主動脈瘤等疾病的一種潛在的治療策略。由于EGFR信號級聯(lián)存在組織特異性，在心血管的病理生理學過程中存在不同的....

圖1.4.2EGFR的活化[60]

第一章前言17圖1.4.2EGFR的活化[60]圖1.4.3EGFR反式激活的生物學效應(yīng)[60]

本文編號：3951338