發(fā)布時(shí)間：2017-05-15 15:27

  本文關(guān)鍵詞：內(nèi)毒素受體TLR4基因多態(tài)性與膿毒癥易感性的關(guān)系及機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景與目的:膿毒癥和膿毒性休克是當(dāng)前危重癥患者死亡的主要原因,是亟待解決的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)難題。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制至今未明,一般認(rèn)為是遺傳背景、病原微生物和環(huán)境因素多重作用的共同結(jié)果,其中遺傳因素作為個(gè)體對(duì)病原微生物和環(huán)境因素反應(yīng)的背景作用越來越受到人們的關(guān)注。TLR4作為識(shí)別革蘭陰性細(xì)菌致病成分的“模式”識(shí)別受體,在膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展中具有重要地位。TLR4與革蘭陰性菌細(xì)胞壁主要成分脂多糖(lippolysaccharide,LPS)結(jié)合,將刺激信號(hào)傳入宿主細(xì)胞內(nèi),介導(dǎo)革蘭陰性菌的宿主非特異炎性反應(yīng)。本研究旨在探討中國(guó)江蘇漢族人群中TLR4基因多態(tài)性與膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度的相關(guān)性,并對(duì)陽(yáng)性關(guān)聯(lián)SNP的生物學(xué)意義進(jìn)行初步探索。方法與資料:采用病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì),通過TLR4基因的連鎖不平衡結(jié)構(gòu)選擇標(biāo)簽SNP(tagging SNP,tag SNP),應(yīng)用Sequenom Mass ARRAY SNP檢測(cè)技術(shù)對(duì)TLR4基因的標(biāo)簽SNP進(jìn)行基因型分析。采用非條件Logistic回歸模型,對(duì)性別、年齡、吸煙、飲酒、APACHEⅡ評(píng)分和慢性病狀態(tài)等混雜因素進(jìn)行校正,并在模型中加入相關(guān)變量的交互項(xiàng),評(píng)估TLR4基因單核苷酸多態(tài)性與膿毒癥的易感性,以及嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征和死亡等膿毒癥繼發(fā)表型的相關(guān)性。針對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性關(guān)聯(lián)SNP,應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)觀察全血LPS刺激前后,單核細(xì)胞表面CD14、TLR4、IL-6R蛋白表達(dá)變化規(guī)律,以及TLR4基因rs11536889 SNP三種不同基因型對(duì)LPS刺激的外周全血中單核細(xì)胞表面TLR4蛋白表達(dá)水平的差異化影響。結(jié)果:本研究在280例膿毒癥病例和224例正常對(duì)照樣本中,對(duì)TLR4基因所在區(qū)域的15個(gè)tag SNP進(jìn)行了基因型分析。所有15個(gè)SNP均分型成功,其中SNP rs10983744的基因型頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律。經(jīng)遺傳關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)位于TLR4基因3’非翻譯區(qū)的rs11536889 SNP與性別存在交互作用,與膿毒癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。按男女性別進(jìn)行樣本分層分析,在男性群體中,攜帶CC基因型的患者更容易發(fā)生休克(在隱性遺傳模式下:GG+GC vs.CC,OR=9.36,95%CI=1.26-69.83),并最終導(dǎo)致多器官功能障礙(在隱性遺傳模式下:GG+GC vs.CC,OR=19.10,95%CI=2.31-157.66)。功能意義的研究上,利用不同濃度LPS體外刺激全血1-4h后,單核細(xì)胞表面CD14蛋白上升、IL-6R下降,且在1小時(shí)達(dá)到峰值(CD14)和谷底(IL-6R),而單核細(xì)胞TLR4蛋白水平變化不明顯(下降趨勢(shì)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義),但個(gè)體水平間標(biāo)準(zhǔn)差較大。1μg LPS刺激下1h,在對(duì)照組和刺激組單核細(xì)胞,TLR4 CC、CG、GG三種基因型單核細(xì)胞表面TLR4的蛋白表達(dá)水平不同,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。LPS刺激組不同基因型的單核細(xì)胞表面蛋白表達(dá)改變?TLR4LPS(TLR4LPS1h-TLR4LPS0h)變化顯著,CC基因型個(gè)體外周血單核細(xì)胞TLR4表達(dá)的降低幅度明顯低于基因型GC和GG的個(gè)體的降低幅度(降低幅度熒光強(qiáng)度差值分別為19.2±10.7、45.9±22.2、50.3±20.1,p0.05),而對(duì)照組不同基因型單核細(xì)胞表達(dá)改變?TLR4baseline(TLR4baseline1h-TLR4baseline0h)無明顯變化(降低幅度熒光強(qiáng)度差值分別為12.8±9.1、8.6±4.9、9.9±6.0,p0.05)。結(jié)論:本研究結(jié)果顯示:1.在中國(guó)人群中TLR4基因rs11536889位點(diǎn)可能與男性膿毒癥病人的嚴(yán)重程度相關(guān);2.LPS刺激下攜帶不同基因型的個(gè)體單核細(xì)胞表面TLR4蛋白下降幅度存在明顯差異,CC基因型的個(gè)體下降幅度明顯低于其他兩種基因型的個(gè)體,提示CC型個(gè)體對(duì)自身TLR4水平的負(fù)反饋調(diào)控能力減弱,容易造成單核細(xì)胞表面TLR4蛋白水平相對(duì)較高,不能有效調(diào)低炎癥反應(yīng),從而引發(fā)過度性炎癥反應(yīng),誘發(fā)更嚴(yán)重的膿毒癥并發(fā)癥。
【關(guān)鍵詞】：TLR4 基因多態(tài)性 膿毒癥 單核苷酸多態(tài)性 LPS 交互作用
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R459.7
【目錄】：

• 主要縮略詞對(duì)照表5-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 引言12-14
• 第一部分：TLR4基因多態(tài)性與膿毒癥易感性和嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)研究14-39
• 1 背景與目的14
• 2 方法和資料14-26
• 3 結(jié)果26-38
• 4 討論38-39
• 第二部分：TLR4基因rs11536889多態(tài)位點(diǎn)的功能初探39-60
• 1 背景與目的39
• 2 方法和材料39-47
• 3 結(jié)果47-59
• 4 討論59-60
• 全文總結(jié)60-61
• 參考文獻(xiàn)61-66
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷66-67
• 致謝67-68
• 綜述68-85
• 參考文獻(xiàn)76-85

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本文編號(hào)：368176