研究背景皮膚罕見(jiàn)疾病種類(lèi)繁多,發(fā)病率雖低但病情嚴(yán)重,如著色性干皮病、遺傳性掌跖角化病、先天性厚甲癥等,不僅嚴(yán)重影響患者的身心健康,給社會(huì)和家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),嚴(yán)重者還可危及生命,對(duì)于此組疾病目前尚無(wú)有效的治療方法,早期診斷和及早預(yù)防具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。有些罕見(jiàn)疾病表型復(fù)雜,可伴發(fā)多系統(tǒng)損害,使得傳統(tǒng)的臨床診斷面臨挑戰(zhàn),對(duì)其開(kāi)展致病基因突變篩查具有廣闊的應(yīng)用前景。近年來(lái),基因診斷技術(shù)得到了飛速發(fā)展,可在DNA或RNA水平檢測(cè)患者基因結(jié)構(gòu)變異和表達(dá)水平的變化,目前已在臨床多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。其中,基因測(cè)序技術(shù)如高通量測(cè)序得到了飛速發(fā)展,并在疾病致病基因檢測(cè)與分子診斷等研究中發(fā)揮了重要的作用。鑒于皮膚罕見(jiàn)疾病具有復(fù)雜的表型異質(zhì)性及遺傳異質(zhì)性,針對(duì)不同的遺傳病選擇不同的策略方案,是目前基因診斷的主要原則。目的根據(jù)患者臨床癥狀與既往遺傳學(xué)研究基礎(chǔ),通過(guò)全基因組外顯子測(cè)序聯(lián)合一代測(cè)序?qū)εR床疑似著色性干皮病及遺傳性掌跖角化病的家系進(jìn)行突變篩查,完成基因診斷及相關(guān)遺傳咨詢(xún),為癥狀前基因診斷如產(chǎn)前診斷提供理論支持。方法（1）選擇臨床疑似診斷著色性干皮病的家系1個(gè)、遺傳性掌跖角化病的家系5個(gè);（2）... 

【文章來(lái)源】：安徽醫(yī)科大學(xué)安徽省

【文章頁(yè)數(shù)】：105 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

10年以來(lái)OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)應(yīng)用WES及WGS與傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)RGDs致病基因數(shù)目概況的比較

圖 2. 核苷酸切除修復(fù)（NER）子路徑-全基因修復(fù)（GGR）和轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)（TCR）示意圖[41]Fig 2. Nucleotide excision repair (NER) pathway-global genome repair (GGR) and Transcriptioncoupled repair (TCR) pathway1.1.4 遺傳性掌跖角化病遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀掌跖角化�。╬almoplantar keratoderma，PPK），又稱(chēng)掌跖角皮癥，是一組以掌跖部彌漫性或局限性角化過(guò)度為特征的慢性皮膚病，根據(jù)有無(wú)家族史可分為遺傳性 PPK 和獲得性 PPK。前者臨床表現(xiàn)多樣，亦存在高度遺傳異質(zhì)性[43]，目前已報(bào)道有常染色體顯性及常染色體隱性[44]等多種遺傳模式。根據(jù)皮損及致病基因的不同，本病可分為彌漫性 PPK（diffuse palmoplantar keratoderma，DPPK）、點(diǎn)狀 PPK（punctate palmoplantar keratoderma，PPPK）、局灶性 PPK（focal palmoplantarkeratoderma，F(xiàn)PPK）及條紋狀 PPK（striate palmoplantar keratoderma, SPPK）[45]，其中以 DPPK 最為常見(jiàn)。根據(jù)組織病理學(xué)表現(xiàn)不同，又可將 DPPK 分為表皮松解

安徽醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文突變位點(diǎn)，使用生物功能預(yù)測(cè)軟件對(duì)變異位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，選擇有害或者可能有害的位點(diǎn)進(jìn)行下一步驗(yàn)證。優(yōu)先選擇既往報(bào)道基因、相關(guān)基因或連鎖定位域內(nèi)的變異位點(diǎn)，在原家系內(nèi) Sanger 測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證，以檢測(cè)家系內(nèi)共分離情況。若通過(guò)一代測(cè)序及高通量測(cè)序均不能發(fā)現(xiàn)明確的致病突變，則為基因篩查陰性，總結(jié)原因，可考慮擴(kuò)大突變搜索范圍以尋找可疑致病突變。本研究的技術(shù)路線(xiàn)見(jiàn)圖 3。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]單基因遺傳病分子診斷的新策略和新方法[J]. 王蕾,賀靜,朱寶生.  中國(guó)產(chǎn)前診斷雜志(電子版). 2016(03)
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[3]一個(gè)表皮松解性掌跖角化病家系的KRT9基因突變分析[J]. 張寶榮,殷鑫湞,夏昆,丁美萍,胡正茂,鄭敏,劉志蓉,夏家輝.  中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志. 2004(06)



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