阿霉素、阿克拉霉素均為納入醫(yī)保名錄的臨床一線蒽環(huán)類廣譜細胞周期非特異性高效抗癌抗生素,其鹽酸鹽形式化合物制成的注射劑對于多種種類和多種生長周期的腫瘤細胞均有抑制和殺滅作用。它們通過抑制腫瘤細胞中大分子物質(zhì)特別是DNA的生成來達到抑制和殺滅腫瘤細胞的目的。截止目前文獻報道,阿霉素傳統(tǒng)的合成生產(chǎn)主要有半化學(xué)法與生物法兩種。阿克拉霉素的合成生產(chǎn)僅有生物法。阿霉素半化學(xué)法由前體物柔紅霉素經(jīng)過純化學(xué)催化制得成品,過程對溫度控制要求精確,催化試劑毒性較大,耗時較長且不符合綠色環(huán)保化學(xué)理念,最終原料轉(zhuǎn)化率與產(chǎn)率較低。阿霉素生物合成法是利用已篩選得到的天然產(chǎn)阿霉素的波賽鏈霉菌（Streptomycespeucetius ATCC 27952）通過人工大規(guī)模培養(yǎng)發(fā)酵微量制得。阿克拉霉素A主要由已篩選得到的鏈霉菌（Streptomyces sp.NO.MA144-MI ATCC 31133）通過人工大規(guī)模培養(yǎng)發(fā)酵微量制得。這兩種過程發(fā)酵周期長,產(chǎn)量低,成本高,這些制約了阿霉素與阿克拉霉素的臨床大規(guī)模應(yīng)用。針對上述缺點,本課題創(chuàng)新性的采用了模塊化培養(yǎng)的觀點,將整體的線性代謝路徑根據(jù)功能進行模塊化分區(qū),在已選... 

【文章來源】：北京化工大學(xué)北京市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：101 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－１阿霉素（左）、阿克拉霉素Ａ?（右）分子結(jié)構(gòu)式??

?北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文???霉素會被抽提到水相之中，中性條件下會被富集到二氯甲烷相中，最后進行冷凍干??燥脫水及連續(xù)減壓濃縮等操作就可以得到高純度成品阿霉素，工業(yè)上整個反應(yīng)的收??率為３３％左右［５２］。下圖１－２為阿霉素半化學(xué)合成過程示意圖。??０?〇Ｈ?ｆ?ＨＣ（ＯＣ２Ｈ５）３?０?〇Ｈ?Ｏ?ｌ〇＂Ｃ?ＨＢｒ?１８ｈ??ｍ＾ＨＣＩ?ｌＨ?ＮＨｒＯ－ＨＢｒ??ＤＮＲ－ＨＣＩ??０?ＯＨ?？?ＨＣＩ?ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ??ＮＩＶａ－ｌＩＢｒ?〇Ｈ??ＤＸＲ－ＨＣＩ??圖１－２．阿霉素半化學(xué)合成法??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２．?Ｓｅｍｉ－ｃｈｅｍｉｃａｌ?ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｏｆ?ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ??進行鹽酸柔紅霉素純化學(xué)催化制備粗品鹽酸阿霉素反應(yīng)時需要過量添加多種有??機試劑，而在這些有機試劑中很大一部分具有毒性、強酸性和致癌，操作危險系數(shù)??較高，因此工業(yè)上整個催化反應(yīng)需要在通風(fēng)設(shè)備完好且遠離火源的地方進行�？紤]??到基團保護，整個化學(xué)合成過程從一步轉(zhuǎn)為三步，導(dǎo)致原料轉(zhuǎn)化率與最終產(chǎn)率都降??低，后期反應(yīng)中間產(chǎn)物的基團變大還造成化學(xué)穩(wěn)定性降低。取代反應(yīng)過程中化學(xué)環(huán)??境為強酸性，還伴有強氧化性試劑，所以柔紅霉素的椅式結(jié)構(gòu)糖基側(cè)鏈和醛、酮基??團需要考慮基團保護。因此在試劑選擇和反應(yīng)條件的設(shè)置方面往往要考慮很多，反??應(yīng)溫度需要精確控制且保持恒定。選取的試劑如溴化氫、丙酮等有輕微毒性，還可??能造成試劑浪費，后期還要綜合考慮反應(yīng)廢液分類處理，如果沒有得到有效及時處??理還會污染和毒害環(huán)境。此反應(yīng)的原料柔紅霉素價格也很高，這種原料成本和生產(chǎn)??成本的提升在一定程度上也提高了鹽酸鹽阿霉素原料藥

?北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文???戶（１０－碳甲基－１３－脫氧羧霉素酯酶）、辦ｒ／ａ甲基轉(zhuǎn)移酶）連續(xù)催化下得到１３－脫氧柔紅??霉素，后在細胞色素Ｐ４５０酶辦ｘＪ（１３－脫氧柔紅霉素單加氧酶）催化作用下加入羥基??基團后脫去氫生成柔紅霉素，繼續(xù)催化Ｃ－１４羥基化最終生成成品阿霉素％，７６，７７，７８］。??下圖１－３為阿霉素生物合成路徑。??７，９，１２－ＤｃｃＭｋｃｌｉｄ＊?ｉａｔｅｒｏＭｄｉｉｉｔｅ?ｉ?Ｕ－ＤｗｘｙａｋＵＢｒｔｍｋ?ｓｃＭ?Ａｋｉｎｍｉｋ?ｓｃｉｄ?Ａｋｌ？＿？ｋ?ｂｍＡＭ?Ｍ？＊ｒ?（Ａ?ＡＭＥｊ??ＡＷ？ｖ？？ｒｔｏ？ｆ?Ａｋｌａ？ｉ？＊？ｅ?ｏｒｆｃｏｄｏｗｙｃｌｎｏｉｉ＾＾＾＾?Ｒｈａｄｏｗｙｄｎ?Ｄ?１＜ｋＣ？ｒｔＨ．ｉ＞－１３－４ｃｐ？）ｃ？ｒａＨ？—ｙｄａ???‘?ＤｎｍＶ?＇、吵?ＩＪｎｍａ?、—。ｎａＴ?了、｜?Ｐ？Ｕ?‘＾?ＤｍｎＭ??ｚｒ＾Ｌ??Ｗ?＂＾－７?Ｘ?Ｓ?Ｘ、＾?ｔｄｉｍ＾ｃｏ＊??ＵＤｅｖｘｙｄａｕＭｒｓｂｋｆａｉ?１５－ＤｌｉｉｙｄｎＭｉａａ？？ｎｉｂｋｉａ?ＤａａＭｎｉｂｋｉａ?Ｄｏｉｅｒｎｂｉｄａ??圖１－３．阿霉素生物合成路徑??Ｆｉｇｕｒｅ?１－３．?Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ?ｐａｔｈｗａｙ?ｏｆ?Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ??相較于半合成化學(xué)合成法，阿霉素生物合成法安全穩(wěn)定，環(huán)境友好，產(chǎn)量更??高，原料、生產(chǎn)成本低，適合大規(guī)模工業(yè)放大，優(yōu)勢無可比擬，是目前工業(yè)上阿霉??素生產(chǎn)的主要手段。但是實際阿霉素產(chǎn)量仍舊遠遠不能滿足日益增長的市場需求，??因此臨床上鹽酸多柔比星價格較高，存在幾點原因。１．阿霉素僅由唯一一種鏈

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博士論文
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碩士論文
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本文編號：3572640